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中高齢者における身体活動が血中FGF21濃度に及ぼす影響

松井, 公宏 筑波大学 DOI:10.15068/0002005718

2022.11.28

概要

高齢化が進む我が国において，心血管疾患を予防することは極めて重要な公衆衛生学的課題である．これに対して，近年，心血管疾患の新しい危険因子として FGF21 が注目されている．これまでの研究では，FGF21 の血中濃度は加齢に伴って上昇し（Hanks et al., 2015; Villarroya et al., 2018），心血管疾患の発症と独立して関連することが明らかにされている（Zhang et al., 2021）．さらに，FGF21 が交感神経の活性化を引き起こし，血圧上昇に寄与することを示した知見も報告されている（Bookout et al., 2013; Kim et al., 2017; Owen et al., 2014; Turner et al., 2018）．これらのことから，中高齢者において FGF21 の血中濃度を低下させることが心血管疾患の一次予防において重要な役割を果たすと考えられる．しかし，血中 FGF21 濃度を低下させる方策は十分に確立されていない．

本研究では，中高齢者の血中 FGF21 濃度を低下させる方策として，日常生活中の身体活動に着目した．身体活動が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響については，監視下における運動を実施した研究が散見される一方，日常生活における身体活動量の増加が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響は十分に検討されていなかった．日常生活における身体活動量の増加が血中 FGF21 濃度を低下させることを明らかにできれば，より実現可能性の高い介入プログラムの確立に貢献できる可能性がある．したがって，本研究では，日常生活における身体活動量の増加が血中FGF21 濃度に及ぼす影響を多角的に検討し，中高齢者の血中FGF21 濃度を低下させる方策を確立するための基礎的な知見を得ることを目的とした．

疫学研究において，高い血中 FGF21 濃度は心血管疾患の発症と独立して関連することが報告されている（Zhang et al., 2021）．さらに，2 型糖尿病患者では，心血管疾患発症を予測する血中 FGF21 濃度のカットオフ値は 206 pg/mL であることが示されている（Lee et al., 2017）．しかし，血中 FGF21 濃度と心血管疾患発症の関連性について検討した研究では，その多くが糖尿病患者を対象としており（Ong et al., 2015; Shen et al., 2018），中高齢者における検討は不足している．さらに，基礎的な知見では，FGF21 は交感神経を活性化させ，血圧上昇および動脈硬化を引き起こす可能性が指摘されているが（Kim et al., 2017; Turner et al., 2018），中高齢者における血中 FGF21 濃度と血圧および動脈硬化度の関係は不明であった．そこで研究課題Ⅰでは，中高齢者における血中 FGF21 濃度と血圧および動脈硬化度の関連性を検討した．その結果，血中 FGF21 濃度が高い中高齢者ほど血圧および動脈硬化度が高いことが明らかになった．さらに，収縮期高血圧，拡張期高血圧，高動脈硬化度を予測する血中FGF 濃度の値を推定した結果，血中FGF21 濃度のカットオフ値は，それぞれ， 114 pg/mL，103 pg/mL，83 pg/mL であった．本研究の課題Ⅰで得られた一連の結果から，中高齢者における高い血中 FGF21 濃度は血圧上昇および動脈硬化と関連する可能性が示され，血中 FGF21 濃度を適正範囲に制御することは心血管疾患の発症予防において重要であることが示された．さらに，血中 FGF21 濃度は高血圧（収縮期血圧 > 140 mmHg，拡張期血圧 > 90 mmHg）や動脈硬化（cfPWV ≥ 1070 cm/秒）を一部予測していたことから，中高齢者の血中 FGF21 濃度を評価することは臨床的に重要であると考えられる．しかし，研究課題Ⅰでは，サンプルサイズが 272 名と比較的小さいことやランダムサンプリングを採用していないこと，対象者の 33%が降圧剤を服用していたことが限界点として挙げられた．したがって，本研究課題で推定したカットオフ値の外的妥当性には限界があることから，血中 FGF21 濃度のカットオフ値は今後の大規模な研究で詳細に検討される必要性がある．研究課題Ⅰにおいて，血中 FGF21 濃度が低い中高齢者ほど血圧および動脈硬化度が低い ことが示された．このことから，中高齢者の血中 FGF21 濃度を低下させることは心血管疾患の発症を予防する上で重要であると考えられた．そこで研究課題Ⅱでは，血中 FGF21 濃度を低下させる方策として日常生活における身体活動に着目し，中高齢者の日常生活における身体活動量と血中FGF21 濃度の関連性を横断的に検討した．その結果，高齢者の中高強度身体活動時間は交絡因子に独立して血中 FGF21 濃度と負の関連性を示した．このことから，中高強度の身体活動量を増加させることは血中 FGF21 濃度を低下させる可能性が考えられた．研究課題Ⅱの結果を受けて，研究課題Ⅲでは中高強度の身体活動時間を増加させる 8 週間の介入が中高齢者の血中 FGF21 濃度に及ぼす影響をランダム化比較試験のデザインで検討した．その結果，介入に伴い中高強度身体活動時間は顕著に増加したが，介入前後で血中 FGF21 濃度に有意な変化は認められなかった．本研究で得られた一連の結果から，日常生活における中高強度身体活動量は血中 FGF21 濃度と横断的には関連するが，少なくとも 8 週間の中高強度身体活動時間を増加させる介入では血中 FGF21 濃度は低下しないことが示唆された．

本研究で実施した 3 つの研究課題における血中 FGF21 濃度の平均値に着目してみると，研究課題Ⅰの中高齢者では，血中FGF21 濃度の平均値は 117±129 pg/mL であり，研究課題 Ⅱの対象者における血中 FGF21 濃度の平均値は 136±106 pg/mL であった．一方，研究課題 Ⅲの対象者における介入前の血中 FGF21 濃度の平均値は 192±116 pg/mL であり，血中 FGF21 濃度が高い集団であったと考えられる．そこで，血中 FGF21 濃度を規定する年齢，体格指数，コレステロール値，中性脂肪値，血糖値の平均値を各研究課題の対象者間で比較したが，顕著な差は認められなかった．先行研究において，FGF21 は細胞内における炎症や酸化ストレスに呼応して血中の濃度が上昇することが報告されている（Salminen et al., 2017）．すなわち，炎症や酸化ストレスといった潜在的な因子により，各研究課題における血中 FGF21 濃度の平均値に差が生じたと考えられる．さらに，研究課題Ⅱでは，中高強度の身体活動時間と血中 FGF21 濃度に負の関連性が認められたのに対して，研究課題Ⅲでは，中高強度の身体活動時間を増加させる介入の前後で血中 FGF21 濃度の平均値に変化は認められなかった．このような結果の不一致においても，対象者の炎症や酸化ストレスなどの状態が一部影響していた可能性が考えられる．

研究課題Ⅰでは，血中 FGF21 濃度を 83 pg/mL 未満に保つことが高血圧および動脈硬化の予防において重要である可能性を示した．そこで，平均値の比較に加えて，研究課題ⅡおよびⅢにおいて血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合を比較した．研究課題Ⅱでは，血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合は，中年者では 57%であったのに対して，高齢者では 71%であった．そこで，中高強度身体活動時間の中央値でそれぞれ群分けし，血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合をそれぞれ検討した結果，中年者では血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合は中高強度身体活動時間が短い群で 60%，長い群で 55 %であった．一方，高齢者においては，中高強度身体活動時間が短い群で血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合は 80%であったのに対し，長い群では 61 %であった。この結果から，高齢者では中高強度身体活動時間が長い群の方が，血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者の割合が小さいことが示された．一方，研究課題Ⅲでは，対象者を①介入前および介入後のいずれにおいても血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 未満であった者（低 FGF21 維持群），②介入前は血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL 未満であったが，介入後は血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者（FGF21 上昇群），③介入前は血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であったが，介入後は血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL 未満であった者（FGF21 低下群），④介入前および介入後のいずれにおいても血中FGF21 濃度が 83 pg/mL 以上であった者（高 FGF21 維持群）の 4 群に分類し，その割合を対照群および介入群で比較した．その結果，FGF21 低下群に分類された者の割合は介入群の方が多かった（対照群：0 名［0 %］，介入群：4 名［11 %］）．さらに，FGF21 低下群に分類された者の介入前の血中FGF21 濃度は 118±21 pg/mL であり，介入に伴う血中 FGF21 濃度の変化量の平均値は−46±17 pg/mL であった．本研究で得られた上記の結果から，研究課題Ⅲで実施した介入は，血中の FGF21 濃度が研究課題Ⅰで示したカットオフ値を超えるような中高齢者において，血中 FGF21 濃度を至適範囲まで低下させる可能性が考えられた．しかし，本研究で用いたカットオフ値は研究課題Ⅰを基に推定していることから，本研究で得られた結果の外的妥当性には大きな限界点がある．さらに，介入群における介入前に血中 FGF21 濃度が 83 pg/mL を超えた者の割合は 87 %（32 名）であり，対照群よりも割合が大きかった（28 名，70 %）．したがって，研究課題ⅡおよびⅢで得られた一連の結果を一般化する際には注意が必要であり，身体活動量の増加が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響を明らかにするためには更なる研究が必要である．

日常生活における身体活動量と血中 FGF21 濃度の関連性を横断的に検討した研究課題Ⅱにおいて，中高強度の身体活動時間は中年者の血中 FGF21 濃度と関連しなかった一方，高齢者の血中 FGF21 濃度とは負の関連性を示した．この結果から，日常的な中高強度身体活動量が多い高齢者では血中 FGF21 濃度が低いことが示唆された．これに対し，研究課題Ⅲにおいて身体活動量の増加が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響を検討した結果，8 週間の身体活動量を増加させる介入は中年者および高齢者の血中 FGF21 濃度を変化させなかった．研究課題Ⅲにおいて血中 FGF21 濃度が変化しなかった理由として，介入期間が短かった可能性が考えられる．先行研究では，身体活動が血中 FGF21 濃度を低下させる機序として内臓脂肪の減少や慢性炎症の改善，FGF21 受容体の発現量増加が挙げられている（Geng et al., 2019; Taniguchi et al., 2016）．研究課題Ⅲの介入期間は 8 週間と比較的短期間であったことから，これらの因子を変化させることができなかった可能性が推察される．したがって，今後は，長期間の日常生活における身体活動量を増加させる介入が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響を明らかにすることが重要であると考えられる．

本研究は日常生活における身体活動量を活動量計により客観的に評価し，身体活動量の 増加が血中 FGF21 濃度に及ぼす影響を検討した初めての研究である．しかし，本研究全体 を通しての限界点として，課題Ⅱと課題Ⅲでそれぞれ異なる活動量計を用いている点が挙 げられる．日常生活における身体活動量について，研究課題Ⅱでは一軸加速度センサー内 蔵の活動量計（Lifecorder EX; Suzuken, Japan）により評価し，研究課題Ⅲでは三軸加速度セ ンサー内蔵の活動量（Active style Pro HJA-750C; Omron Healthcare, Japan）を用いて評価し た．その結果，研究課題Ⅱの対象者における中高強度身体活動時間は 19±13 分/日であり，研究課題Ⅲの対象者における中高強度身体活動時間は 55±28 分/日であった．本研究で用いた 2 つの活動量計は，それぞれ妥当性が検証されている（Hikihara et al., 2012; Ohkawara et al., 2011）．一方，先行研究では，Lifecorder EX は日常生活における身体活動量をやや過小評価する可能性が指摘されており，その他の活動量計においても少なからず測定誤差が生じることが示唆されている（Murakami et al., 2016）．したがって，活動量計を用いた身体活動指導においては，機種間の誤差を考慮した上で目標値を設定することが重要であると考えられる．そのため，血中 FGF21 濃度を至適範囲に保つ最適な身体活動量を明らかにするためには更なるエビデンスの蓄積が必要である．

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