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EP4 receptor antagonist であるASP7657の薬理学的作用の検証と各種腎疾患モデルにおける薬効評価

水上, 和彦 筑波大学 DOI:10.15068/00160484

2020.07.22

概要

腎臓の構成は糸球体とそれに続く尿細管から成るネフロンの集合体である。ヒトにおいて、ネフロンは左右腎にそれぞれ約 100 万個存在するとされてい る。腎臓の主な機能は、糸球体における血液の濾過（原尿の生成）、それに続 く尿細管における原尿からの水や電解質、グルコース、アミノ酸などの生体に 必要な成分の再吸収、または不必要な成分の原尿中への分泌が挙げられる。さらに、腎臓ではレニン、エリスロポエチン、1,25-dihydroxyvitamin D3 などのホルモン産生も行われている。腎臓は体液量の維持、イオンバランスの保持、血圧調節、老廃物または毒性物質の体外への排出、ホルモン分泌による生体内機 能調節などを担っており、生体の恒常性維持において重要な役割を果たして いると考えられている（黒川, 1996）。

一方で、主に高血圧や糖尿病などの背景疾患に起因して、腎臓の主機能である糸球体濾過機能（糸球体濾過率、GFR）が持続的に低下する慢性腎臓病 (CKD) が発症、進展することが知られている。糸球体における持続的な障害は糸球体硬化を発症、進展させ、また、持続的な尿細管障害は尿細管間質の線維化を進展させる。尿細管間質線維化は尿細管周囲毛細血管動態の障害、さらには糸球体周辺の血行動態障害を引き起こし、糸球体濾過機能のさらなる低下を招く。この一連の病態変化は腎機能廃絶へ至る final common pathway として認知されている（Nangaku, 2006）。糸球体濾過率が低下すると血液中のクレアチニン濃度が上昇、または血液中クレアチニン濃度から概算されるestimated GFR（eGFR）値が低下する。さらに、糸球体バリア機能の障害は分子量の大きい成分の原尿中への漏出を招き、尿中タンパク排泄量の増加としても検出される。以上の特性から、健康診断や生化学検査などの検査項目には、血液中クレアチニン濃度および尿中タンパク排泄量が腎臓における糸球体機能の指標として組み込まれている。欧米（KDIGO, 2013. Fig. 1）さらには日本（日本腎臓学会, 2018. Table 1, Fig. 2）における CKD の定義とグレーディング法に関しても、血液クレアチニン濃度から算出される eGFR 値と尿中タンパク、アルブミン排泄量で規定されている。eGFR 値が低下するほど、さらには尿中タンパクまたはアルブミン排泄量が増加するほど高度なCKD グレードとして診断とされる。

先進国において、成人人口の 10%以上が CKD を発症していると推定する報告がある（Lopez-Novoa et al., 2010）。一般集団では、腎機能の低下、つまり CKDグレードの進行は心血管疾患と全死亡率、さらには透析移行への独立した危険因子であると考えられている。よって、CKD のグレード進展を抑制することは、患者の予後を改善する上でも、さらに透析導入による QOL の低下を防ぐ上でも非常に有用であると考えられる。また、透析に関しては、各国の医療費圧迫の要因の一つとなっており、特に透析患者数の多い日本においては人工透析の年間医療費総額が約 1.6 兆円に達すると報告されている（厚生労働省, 2019）。日本透析学会からの報告によると、透析治療を受けている CKD 患者数は 2017 年末の段階で 334,505 人であった。近年患者数の伸びは鈍化しているものの、人口 100 万人あたりの透析患者数（有病率を示す）は年々増加傾向であり，2017 年は人口 100 万人あたり 2,640 人で、国民約 380 人に 1 人 が透析患者であることが報告されている（日本透析学会, 2018. Fig. 3）。よって、 CKD グレード進展抑制による透析への移行率抑制は、患者の健康寿命の延伸 とともに医療費適正化の観点においても喫緊の課題であると考えられている。

CKD 発症や進展のリスクとなる背景疾患には、高血糖、高血圧、高脂血症および肥満が含まれる（Hall, 2006）。特に糖尿病に関しては有病率が急速に上昇しており、現在の予測では、2030 年までに糖尿病患者の数は世界で 4 億 3,900万人に増加すると予測されている（Shaw et al., 2010）。糖尿病の主な合併症は、脳卒中や心血管疾患などの大血管合併症、または腎症、網膜症、神経障害など
の微小血管合併症に関連する傾向がある。その中で糖尿病性腎症、つまり高血糖に起因した CKD は、糖尿病の最も一般的な合併症の 1 つであり、糖尿病患者の 3 分の 1 が糖尿病性腎症を罹患している推定されている（Akmal, 2001）。また、糖尿病は透析が必要となる末期慢性腎臓病の主な原因疾患であることが知られている（Gilbertson et al., 2005）。日本においても、日本透析学会が 2018年に報告した慢性透析患者の原疾患割合の推移によると、2010 年以降から 2017 年まで透析へ移行する原因疾患の第 1 位が糖尿病となっている（日本透析学会, 2018. Fig. 4）。よって、CKD 患者数は主に糖尿病の罹患率の上昇により、さらに増加すると予想される（Hill and Fogarty, 2012; van Dieren et al., 2010, Coresh et al., 2007）。以上のことから、糖尿病性腎症に関連する CKD の病態進展を抑制することは医療ニーズの高いアプローチと捉えることができる。

CKD 領域において、糖尿病性腎症の進展を抑制する現在の標準療法は、病態進展における危険因子と考えられている血糖値および血圧値の制御に基づいている。血糖値を制御するための現在の血糖降下療法および血圧値を制御するためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）、アンギオテンシン II 受容体遮断薬（ARB）の投与により糖尿病性腎症の進行をある程度遅らせることができているが、その効果は十分ではなく、CKD 患者の心血管疾患の罹患率と死亡率の絶対リスクは未だ高いままとなっている（Lambers Heerspink and de Zeeuw., 2013）。したがって、糖尿病性腎症の進行を防ぐため現行治療に対する代替療法または追加療法の開発が強く求められている。そのため、本研究では新規糖尿病性腎症治療薬候補を提案すべく創薬研究を開始した。学会情報や論文情報などからの多岐に渡った情報収集の結果、糖尿病性腎症進行抑制薬として、PGE2-EP4 receptor axis に着目し、選択的 EP4 receptor antagonist の探索を実施した。さらに、見い出された EP4 receptor antagonist を用いて各種 in vitro 試験、PK 試験による基礎薬理学的作用のキャラクタライズ、さらには各種腎疾患モデルにおける in vivo 薬効評価と一連の研究を行った。最後に新規EP4 receptor antagonist の糖尿病性腎症治療薬としての有用性、さらには病態進展に対する奏功機序の検証を行った。

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