リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「アレルギー性気道炎症におけるアンドロゲンによる2型ヘルパーT細胞抑制機構の解析」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

アレルギー性気道炎症におけるアンドロゲンによる2型ヘルパーT細胞抑制機構の解析

江島, 亜希 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24760

2023.03.23

概要

成人における喘息患者数は男性よりも女性の方が多いが、その原因は未解明
の点が多い。そこで、喘息の性差が生じる原因を明らかにするために、男女の身
体的特徴をつかさどる性ホルモンと喘息における主要な免疫細胞である T 細胞
に着目した。まず、野生型マウスにイエダニ抗原を用いて気道炎症を誘導して病
状を解析したところ、雌は雄よりも気道炎症が悪化しやすいことが示された。次
に、T 細胞特異的なアンドロゲン受容体(AR)およびエストロゲン受容体(ER)
欠損マウスを作製し、イエダニ抗原を用いて気道炎症を誘導した。T 細胞特異的
AR 欠損マウスは対照マウスよりも重度の気道炎症を発症したが、T 細胞特異的
ER/ダブル欠損マウスは対照マウスと同程度の炎症を示した。対照マウスのナ
イーブ T 細胞を 2 型ヘルパーT 細胞 (Th2) に分化誘導させる際に、ジヒドロテ
ストステロンで刺激すると Th2 細胞のサイトカイン産生が減少したが、T 細胞
特異的 AR 欠損マウス由来の Th2 細胞では減少しなかった。また、卵白アルブ
ミン(OVA)に反応する OT-II TCR トランスジェニック AR 欠損 Th2 細胞を野
生型マウスへ移入すると、OVA 投与後に重度の気道炎症を誘発した。次に、ア
ンドロゲンの気道炎症抑制機構を解明するために AR 欠損 Th2 細胞を用いて網
羅的な遺伝子発現解析を行った。AR 欠損 Th2 細胞は細胞周期と Th2 細胞分化
に関連する遺伝子を高発現しており、p38 の負の調節因子である DUSP2 を低発
現していた。さらに、クロマチン免疫沈降法により AR が Dusp2 遺伝子座の 5'
非翻訳領域の AR 結合配列に結合すること、レポーター解析から AR が Dusp2 の
転写を活性化することを明らかにした。最後に、レトロウイルスベクターを用い
て Th2 細胞に DUSP2 を過剰発現させた結果、AR が IL-4 の発現を抑制すること
が示された。以上の結果から、アンドロゲンが T 細胞の AR を介して DUSP2 の
発現を上昇させ、Th2 細胞のサイトカイン産生を抑制することが明らかとなっ
た。本研究結果は成人における喘息患者の性的偏りの一部を説明しており、新し
い喘息治療薬の開発に発展することが期待される。 ...

この論文で使われている画像

参考文献

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Yang, C., J. Jin, Y. Yang, H. Sun, L. Wu, M. Shen, X. Hong, W. Li, L. Lu, D. Cao,

X. Wang, J. Sun, Y. Ye, B. Su, and L. Deng. 2022. Androgen receptor-mediated

CD8(+) T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity.

Immunity 55: 1268-1283.e1269.

Sakiani, S., N. J. Olsen, and W. J. Kovacs. 2013. Gonadal steroids and humoral

immunity. Nat. Rev. Endocrinol. 9: 56-62.

Wenzel, S. E., C. B. Robinson, J. M. Leonard, and R. A. Panettieri, Jr. 2010.

Nebulized dehydroepiandrosterone-3-sulfate improves asthma control in the

moderate-to-severe asthma results of a 6-week, randomized, double-blind,

placebo-controlled study. Allergy Asthma Proc. 31: 461-471.

Ngo, S. T., F. J. Steyn, and P. A. McCombe. 2014. Gender differences in

autoimmune disease. Front. Neuroendocrinol. 35: 347-369.

Carey, M. A., J. W. Card, J. W. Voltz, S. J. Arbes, Jr., D. R. Germolec, K. S. Korach,

and D. C. Zeldin. 2007. It's all about sex: gender, lung development and lung

disease. Trends Endocrinol. Metab. 18: 308-313.

Pennell, L. M., C. L. Galligan, and E. N. Fish. 2012. Sex affects immunity. J.

Autoimmun. 38: J282-291.

Gottlieb, B., R. Lombroso, L. K. Beitel, and M. A. Trifiro. 2005. Molecular

pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. Reproductive biomedicine

online 10: 42-48.

Liva, S. M., and R. R. Voskuhl. 2001. Testosterone acts directly on CD4+ T

lymphocytes to increase IL-10 production. J. Immunol. 167: 2060-2067.

Kovats, S. 2015. Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling

pathways. Cell. Immunol. 294: 63-69.

Zheng, W., and R. A. Flavell. 1997. The transcription factor GATA-3 is necessary

and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. Cell 89: 587-596.

Rosenberg, H. F., K. D. Dyer, and P. S. Foster. 2013. Eosinophils: changing

perspectives in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 13: 9-22.

Nussbaum, J. C., S. J. Van Dyken, J. von Moltke, L. E. Cheng, A. Mohapatra, A.

B. Molofsky, E. E. Thornton, M. F. Krummel, A. Chawla, H. E. Liang, and R. M.

Locksley. 2013. Type 2 innate lymphoid cells control eosinophil homeostasis.

Nature 502: 245-248.

44

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Aman, M. J., N. Tayebi, N. I. Obiri, R. K. Puri, W. S. Modi, and W. J. Leonard.

1996. cDNA cloning and characterization of the human interleukin 13 receptor α

chain. J. Biol. Chem. 271: 29265-29270.

Pope, S. M., E. B. Brandt, A. Mishra, S. P. Hogan, N. Zimmermann, K. I. Matthaei,

P. S. Foster, and M. E. Rothenberg. 2001. IL-13 induces eosinophil recruitment

into the lung by an IL-5- and eotaxin-dependent mechanism. J. Allergy Clin.

Immunol. 108: 594-601.

Takayama, G., K. Arima, T. Kanaji, S. Toda, H. Tanaka, S. Shoji, A. N. McKenzie,

H. Nagai, T. Hotokebuchi, and K. Izuhara. 2006. Periostin: a novel component of

subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals.

J. Allergy Clin. Immunol. 118: 98-104.

Becerra-Díaz, M., A. B. Strickland, A. Keselman, and N. M. Heller. 2018.

Androgen and androgen receptor as enhancers of M2 macrophage polarization in

allergic lung inflammation. J. Immunol. 201: 2923-2933.

Keselman, A., X. Fang, P. B. White, and N. M. Heller. 2017. Estrogen signaling

contributes to sex differences in macrophage polarization during asthma. J.

Immunol. 199: 1573-1583.

Gandhi, V. D., J. Y. Cephus, A. E. Norlander, N. U. Chowdhury, J. Zhang, Z. J.

Ceneviva, E. Tannous, V. V. Polosukhin, N. D. Putz, N. Wickersham, A. Singh, L.

B. Ware, J. A. Bastarache, C. M. Shaver, H. W. Chu, R. S. Peebles, Jr., and D. C.

Newcomb. 2022. Androgen receptor signaling promotes Treg suppressive

function during allergic airway inflammation. J. Clin. Invest. 132: e153397.

Lommatzsch, M., and J. C. Virchow. 2014. Severe asthma: definition, diagnosis

and treatment. Dtsch Arztebl Int 111: 847-855.

Lu, D., L. Liu, X. Ji, Y. Gao, X. Chen, Y. Liu, Y. Liu, X. Zhao, Y. Li, Y. Li, Y. Jin,

Y. Zhang, M. A. McNutt, and Y. Yin. 2015. The phosphatase DUSP2 controls the

activity of the transcription activator STAT3 and regulates Th17 differentiation.

Nat. Immunol. 16: 1263-1273.

Nabe, T. 2020. Steroid-resistant asthma and neutrophils. Biol. Pharm. Bull. 43:

31-35.

Hirose, I., A. Kanda, K. Noda, and S. Ishida. 2019. Glucocorticoid receptor

inhibits Müller glial galectin-1 expression via DUSP1-dependent and independent deactivation of AP-1 signalling. J. Cell. Mol. Med. 23: 6785-6796.

Seternes, O. M., A. M. Kidger, and S. M. Keyse. 2019. Dual-specificity MAP

kinase phosphatases in health and disease. Biochimica et biophysica acta.

Molecular cell research 1866: 124-143.

45

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

Bolton, E. C., A. Y. So, C. Chaivorapol, C. M. Haqq, H. Li, and K. R. Yamamoto.

2007. Cell- and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen

receptor. Genes Dev. 21: 2005-2017.

Cleutjens, C. B., K. Steketee, C. C. van Eekelen, J. A. van der Korput, A. O.

Brinkmann, and J. Trapman. 1997. Both androgen receptor and glucocorticoid

receptor are able to induce prostate-specific antigen expression, but differ in their

growth-stimulating properties of LNCaP cells. Endocrinology 138: 5293-5300.

Lee, P. P., D. R. Fitzpatrick, C. Beard, H. K. Jessup, S. Lehar, K. W. Makar, M.

Pérez-Melgosa, M. T. Sweetser, M. S. Schlissel, S. Nguyen, S. R. Cherry, J. H.

Tsai, S. M. Tucker, W. M. Weaver, A. Kelso, R. Jaenisch, and C. B. Wilson. 2001.

A critical role for Dnmt1 and DNA methylation in T cell development, function,

and survival. Immunity 15: 763-774.

Shiina, H., T. Matsumoto, T. Sato, K. Igarashi, J. Miyamoto, S. Takemasa, M.

Sakari, I. Takada, T. Nakamura, D. Metzger, P. Chambon, J. Kanno, H. Yoshikawa,

and S. Kato. 2006. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103: 224-229.

Dupont, S., A. Krust, A. Gansmuller, A. Dierich, P. Chambon, and M. Mark. 2000.

Effect of single and compound knockouts of estrogen receptors α (ERα) and β

(ERβ) on mouse reproductive phenotypes. Development 127: 4277-4291.

Antal, M. C., A. Krust, P. Chambon, and M. Mark. 2008. Sterility and absence of

histopathological defects in nonreproductive organs of a mouse ER β-null mutant.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 2433-2438.

Hogquist, K. A., S. C. Jameson, W. R. Heath, J. L. Howard, M. J. Bevan, and F.

R. Carbone. 1994. T cell receptor antagonist peptides induce positive selection.

Cell 76: 17-27.

Bolger, A. M., M. Lohse, and B. Usadel. 2014. Trimmomatic: a flexible trimmer

for Illumina sequence data. Bioinformatics 30: 2114-2120.

Kim, D., B. Langmead, and S. L. Salzberg. 2015. HISAT: a fast spliced aligner

with low memory requirements. Nat. Methods 12: 357-360.

Liao, Y., G. K. Smyth, and W. Shi. 2014. featureCounts: an efficient general

purpose program for assigning sequence reads to genomic features.

Bioinformatics 30: 923-930.

Robinson, M. D., D. J. McCarthy, and G. K. Smyth. 2010. edgeR: a Bioconductor

package for differential expression analysis of digital gene expression data.

Bioinformatics 26: 139-140.

Ge, S. X., D. Jung, and R. Yao. 2020. ShinyGO: a graphical gene-set enrichment

46

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

tool for animals and plants. Bioinformatics 36: 2628-2629.

Tani-Ichi, S., K. Wagatsuma, T. Hara, G. Cui, S. Abe, H. Miyachi, S. Kitano, and

K. Ikuta. 2020. Innate-like CD27+ CD45RBhigh γδ T Cells Require TCR Signaling

for Homeostasis in Peripheral Lymphoid Organs. J. Immunol. 204: 2671-2684.

Pear, W. S., J. P. Miller, L. Xu, J. C. Pui, B. Soffer, R. C. Quackenbush, A. M.

Pendergast, R. Bronson, J. C. Aster, M. L. Scott, and D. Baltimore. 1998. Efficient

and rapid induction of a chronic myelogenous leukemia-like myeloproliferative

disease in mice receiving P210 bcr/abl-transduced bone marrow. Blood 92: 37803792.

Keselman, A., and N. Heller. 2015. Estrogen signaling modulates allergic

inflammation and contributes to sex differences in asthma. Front. Immunol. 6: 568.

Yamamoto, T., Y. Endo, A. Onodera, K. Hirahara, H. K. Asou, T. Nakajima, T.

Kanno, Y. Ouchi, S. Uematsu, H. Nishimasu, O. Nureki, D. J. Tumes, N. Shimojo,

and T. Nakayama. 2018. DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine

production in ST2(hi) memory-type pathogenic Th2 cells. Nat. commun. 9: 4231.

Maekawa, Y., C. Ishifune, S. Tsukumo, K. Hozumi, H. Yagita, and K. Yasutomo.

2015. Notch controls the survival of memory CD4+ T cells by regulating glucose

uptake. Nat. Med. 21: 55-61.

Lang, R., M. Hammer, and J. Mages. 2006. DUSP meet immunology: dual

specificity MAPK phosphatases in control of the inflammatory response. J.

Immunol. 177: 7497-7504.

Laffont, S., E. Blanquart, M. Savignac, C. Cénac, G. Laverny, D. Metzger, J. P.

Girard, G. T. Belz, L. Pelletier, C. Seillet, and J. C. Guéry. 2017. Androgen

signaling negatively controls group 2 innate lymphoid cells. J. Exp. Med. 214:

1581-1592.

Endo, Y., C. Iwamura, M. Kuwahara, A. Suzuki, K. Sugaya, D. J. Tumes, K.

Tokoyoda, H. Hosokawa, M. Yamashita, and T. Nakayama. 2011. Eomesodermin

controls interleukin-5 production in memory T helper 2 cells through inhibition

of activity of the transcription factor GATA3. Immunity 35: 733-745.

Siegfried, J. M., P. A. Hershberger, and L. P. Stabile. 2009. Estrogen receptor

signaling in lung cancer. Semin. Oncol. 36: 524-531.

Maneechotesuwan, K., Y. Xin, K. Ito, E. Jazrawi, K. Y. Lee, O. S. Usmani, P. J.

Barnes, and I. M. Adcock. 2007. Regulation of Th2 cytokine genes by p38

MAPK-mediated phosphorylation of GATA-3. J. Immunol. 178: 2491-2498.

Barnes, P. J. 2006. How corticosteroids control inflammation: quintiles prize

lecture 2005. Br. J. Pharmacol. 148: 245-254.

47

47.

48.

Rhen, T., and J. A. Cidlowski. 2005. Antiinflammatory action of

glucocorticoids−new mechanisms for old drugs. N. Engl. J. Med. 353: 1711-1723.

Liou, C. J., and W. C. Huang. 2011. Dehydroepiandrosterone suppresses

eosinophil infiltration and airway hyperresponsiveness via modulation of

chemokines and Th2 cytokines in ovalbumin-sensitized mice. J. Clin. Immunol.

31: 656-665.

48

謝辞

本論文を作成するにあたり、ご指導いただきました医生物学研究所免疫制御

分野の生田宏一教授と研究室の皆様、並びに組織恒常性システム分野の豊島文

子教授に心より感謝申し上げます。また、CD4-Cre トランスジェニックマウスを

分与いただいた Christopher B. Wilson 博士(Bill and Melinda Gates Foundation)、

AR-flox マウスを分与いただいた医療創生大学の加藤茂明博士、気道圧の測定実

験を行っていただいた京都大学医学研究科の佐藤晋博士に重ねて感謝申し上げ

ます。加えて、本論文をご精読頂き、貴重なご意見を頂戴しました野田岳志教授

ならびに木村郁夫教授、高原和彦准教授に深謝致します。

本学位論文は以下の学術論文の内容に基づいて書かれたものである。

著者名

Ejima, A., Abe, S., Shimba, A., Sato, S., Uehata, T., Tani-ichi, S., Munakata, S., Cui, G.,

Takeuchi, O., Hirai, T., Kato, S., and Ikuta, K.

論文題目

Androgens alleviate allergic airway inflammation by suppressing cytokine production in Th2

cells

雑誌名

The Journal of Immunology, 2022, 209: 1083-1094.

49

...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る