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Utility of Homologous Recombination Deficiency Biomarkers Across Cancer Types

Takamatsu, Shiro 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24280

2022.11.24

概要

相同組換えDNA修復欠損(HRD)は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌など特定の癌種において、白金製剤やPARP阻害剤への感受性との関連が報告されている。これらの癌では、BRCA1/2遺伝子変異やゲノム瘢痕スコアと呼ばれる染色体不安定性の測定値がHRDを評価するための有効な指標となる。近年、上記癌種においてBRCA1/2変異に対側アレルの欠失(LOH)を伴うか否かで、ゲノム瘢痕スコアや腫瘍の性質が大きく異なる可能性が示された。しかしながらBRCA1/2以外の相同組換え修復(HRR)関連遺伝子や上記以外のがん種において、これら指標の詳細な検討はされていない。本研究では、HRDががん横断的バイオマーカーとして意義をもつのかを明らかにすることを目的とした。

 まず、The Cancer Genome Atlasの全29種固形腫瘍9672例における、ゲノム瘢痕スコア(HRDスコアと変異シグネチャー3)、HRR関連29遺伝子の変異、変異ごとのLOHの有無の関連を調べた。その結果、遺伝子変異の頻度およびLOHを伴う頻度は遺伝子ごとに異なったが、BRCA1/2以外のHRR関連遺伝子においてもBRCA1/2同様にLOHを伴う場合にのみゲノム瘢痕スコアの上昇が見られ、LOHを伴わない変異はマイクロサテライト不安定性やPOLE変異を伴うHyper mutatorに濃縮するパッセンジャー変異であると考えられた。遺伝子変異がLOHを伴う頻度はがん種によっても異なり、HRDが高頻度でみられる卵巣癌・乳癌において高かった。

 ここで、半数にHRDを伴う卵巣漿液性癌のほぼ全例にTP53変異がみられること、および生殖系列BRCA1/2変異は男女とも等しく存在するのに女性に多く関連癌が発症する(生涯発生率が高い)ことから、がん種によるHRDのなりやすさの違いにTP53変異や性別が関連するのではないかと考えた。TP53変異の有無と性別の違いで全サンプルを4群に分けると、2つのゲノム瘢痕スコアの相関は4群間で大きく異なってTP53変異をもつ女性の腫瘍で最も強く、TP53変異はHRR関連遺伝子変異の有無と独立してHRDスコア上昇に関連した。また4群間でHRR関連遺伝子変異の分布も大きく異なり、ATM変異はTP53変異と相互排他的であった。4群それぞれで、LOHを伴うHRR遺伝子変異を最も濃縮する2つのゲノム瘢痕スコアのカットオフ値をROC曲線を用いて決定し、それらを組み合わせてHRD腫瘍を特定したところ、HRD腫瘍は遺伝子発現解析においてもHRDの特徴を示した。さらに臨床情報(性別・年齢・進行期・投与薬剤)を加えたCox比例ハザード解析において、HRD腫瘍はDNA損傷性薬剤が使用された群において予後良好因子であったが一方で、DNA損傷性薬剤未使用群においては予後不良因子であった。これらの結果は比較可能なほとんどのがん種で同様の傾向であり、がんの種類によらない、HRD腫瘍に対するDNA損傷性薬剤の有用性が示唆された。

 本研究の結果は、あらゆる固形腫瘍においてHRD腫瘍を特定することの臨床的有用性を示すものであり、臨床診療にがん遺伝子検査が普及してきた昨今、がん薬物治療の選択方法と有効性を改善し、がん個別化医療の発展に大きく貢献すると考えられる。

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