Assessment of abdominal aortic calcification by computed tomography for prediction of latent left ventricular stiffness and future cardiovascular risk in pre-dialysis patients with chronic kidney disease: A single center cross-sectional study
概要
主論文の要旨
Assessment of abdominal aortic calcification by
computed tomography for prediction of latent left
ventricular stiffness and future cardiovascular risk in
pre-dialysis patients with chronic kidney disease:
A single center cross-sectional study
非透析慢性腎臓病患者における潜在的な左室スティフネスと
将来の心血管リスク予測のためのコンピューター断層撮影による
腹部大動脈石灰化の評価:単一施設横断研究
名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座
総合医学専攻
循環器内科学分野
(指導:室原 豊明
古澤 健司
教授)
【緒言】
慢性腎臓病(CKD)患者の心血管疾患において心不全は主因となっており、その予測
と予防が重要である。CKD 合併の心不全の多くは、左室駆出率(LVEF)が保たれてい
る。LVEF の保たれた心不全(LVEF 50%以上)は、Heart Failure preserved EF(HFpEF)と
呼 ば れ る 。 HFpEF の メ カ ニ ズ ム の 主 因 は 、 左 室 拡 張 障 害 ; left ventricular diastolic
dysfunction(LVDD)であると考えられている。LVDD は、能動的弛緩能と受動的スティ
フネスのいずれかまたは両者の要素からなる。CKD を起因として心血管疾患が生じる
病態(心不全も含まれる)を心腎症候群(Type4)と呼び、その主因の一つに LVDD が挙
げられる。病期によらず、CKD は LVDD と密接に関連していると言われている。CKD
患者の LVDD の診断ために、単純かつ正確なツールがもとめられている。
維持透析患者においては、腹部大動脈石灰化(AAC)と動脈スティフネスは関連して
おり、死亡や非致死性心血管(CV)イベントの独立した予測因子である。また AAC と
左室肥大と LVDD の関連が報告されている。しかしながら、無症候性非透析 CKD に
おいては、AAC の臨床的意義、病態については明らかではない。
今回我々は、無症候性非透析慢性腎臓病における腹部大動脈石灰化と左室拡張障害、
心血管イベントの関連性について検討した。
【方法】
2009 年 11 月から 2011 年 10 月に CKD 外来に通院した連続 347 名のうち、除外基準
に該当しない 218 名を対象に後ろ向きに解析した。CKD は、eGFR 60 ml/min/1.73m 2 未
満または蛋白尿ありと定義した。維持透析、心不全入院歴、侵襲的治療歴のある虚血
性心疾患、腹部大動脈手術またステント治療歴、左室収縮機能障害(LVEF 50%未満)、
左室拡大(左室拡張末期容積 97ml/m2 以上)、中等度以上の弁膜症、心房細動を除外対
象とした。すべての患者には血液検査、心エコー図検査、心臓手首血管係数(CAVI)、
単純 CT 検査がおこなわれた。心エコー図検査はアメリカ心エコー図学会の測定項目
に従い、拡張脳評価としてはパルスドプラ法、組織ドプラ法を用いて僧帽弁左室流入
血流波形(E 波、A 波、DcT)、僧帽弁輪運動速度(e’)を測定した。LVDD は、心エコー
指標と脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)を組みわせて定義した(図 1)。CT 検査では、
腎動脈分岐部レベルから総腸骨動脈分岐部までの 5mm スライスで撮像した部位を解
析対象とした。各スライスの腹部大動脈の断面は、放射状に 12 のセグメントに
分割
し、腹部大動脈石灰化係数(ACI)を以下の式を用いて計測した。ACI =(すべてのスラ
イスの石灰化の合計スコア)/12 × 1/(スライス)× 100(%)。ROC 解析を用いて LVDD の
有無を予測するカットオフ値を求め、ACI 高値、低値の二群にわけて各パラメーター
および CV イベントの臨床転帰を解析した。
【結果】
登録された 218 名の平均年齢は 68±12 歳、152 名が男(70%)、中央値 eGFR 40.9
ml/min/1.73m 2 であった。AAC は 193 名(89%)に認め、ACI の分布は 0-76 で、中央値
-1-
11.4 であった(図 1)。ROC 解析で得られた LVDD を推定するカットオフ値の ACI は
20.0 であった(感度 52.0%、特異度 62.8%、AUC = 0.664、p < 0.001)(図 2)。高 ACI 群
には LVDD と関連する高齢、高血圧、糖尿病、進行した CKD が多くみられた。LVDD
は 75 名(34%)に診断され、高 ACI 群に多く[39 名(50%)]みとめた。(表 1)。多変量解
析により、ACI は E/A(β=-0.993、p=0.003)、E/e'(β=0.077、p<0.001)、CAVI(β=0.209、p=0.001)
と有意に独立して相関することが示された(表 2)。また、E/e'は logBNP(β=1.107、pz
<0.001)および log(ACI+1)(β=0.538、p=0.042)と独立して相関した(表 3)。ACI 値の四
分位数に応じて E/e’は増加した(図 4)。臨床転帰では、高 ACI 群において全 CV イベ
ント(18%)、虚血性心疾患(PCI/CABG)(9.0%)、心不全(5.1%)発症が多くみられた(表 5)。
カ プ ラ ン マ イ ヤ ー 曲 線 よ り 高 ACI 群 で 心 血 管 イ ベ ン ト 発 生 が 多 い 傾 向 を み と め た
(Log Rank test p< 0.001)(図 5)。Cox 比例ハザードモデルにより、ACI は CV イベント
の独立した予測因子であった(ハザード比 1.03、95%信頼区間 1.00-1.06、p=0.029)。
【考察】
本研究では、非透析 CKD 患者において AAC の重症度と LVDD、CV イベントの発
生に関連性を認めた。
LVDD には様々な因子が関与すると言われているが、大動脈スティフネスも LVDD
に影響を与えうる。通常、大動脈壁にぶつかった血流は反射波を生ずるが、左室前方
駆出には影響をあたえない。しかしながら、石灰化により増加した大動脈スティフネ
スにより大動脈反射波の速度は亢進し収縮末期のタイミングと重なるため、左室前方
駆出を妨害し、左室収縮末期圧は増加し、収縮時間は延長する。その結果、左室の後
負荷は増大し、収縮時間の鏡面である弛緩時間は延長し、冠動脈灌流は低下する。本
研究では ACI と、大動脈スティフネスを反映する CAVI、左室拡張能を反映する E/A、
E/e’との有意な相関をみとめた。LVDD を反映する E/e’と、BNP、ACI は有意な相関を
みとめた。ACI が増加するにつれて、E/e’は増加した。以上より CKD 患者においてル
ーチンで撮像することが多い CT で AAC を評価し LVDD の診断補助として用いるこ
とは適していると考えられた。
一般的に AAC の重症度は、心血管疾患の発症や心筋梗塞や脳卒中などの心血管虚
血性イベントによる死亡の高い危険因子とされている。維持透析患者においても同様
に臨床的意義について報告されている。しかしながら、非透析慢性腎臓病患者におい
て AAC の臨床的意義やその病態についてはいまだ明らかでない。本研究では高 ACI
群において、虚血性心疾患、心不全イベントにおいて有意差をみとめた。動脈硬化に
起因する虚血性心疾患だけでなく、拡張障害や血管-左室間の負荷や不整合を誘引と
する左室収縮の保持された心不全(HFpEF)発症に、AAC が関与している可能性が示唆
された。多変量解析の結果、AAC は心血管イベントの独立した予測因であった。以上
より AAC は複合的に CV イベントを予測しうる可能性が示唆された。
【結語】
-2-
無症候性非透析慢性腎臓病患者において、腹部大動脈石灰化の重症度は潜在的な左
室拡張障害および心血管イベントの発生に有意な相関をみとめた。本研究より動脈石
灰化の評価や心腎症候群の発症予測において、CT が有用である可能性が示唆された。
-3-
表 1.調査対象母集団の患者特性
年齢 (歳)
男性, n (%)
体表面積 (m2)
BMI (kg/m2)
高血圧症, n (%)
脂質異常症, n (%)
糖尿病, n (%)
喫煙
現在, n (%)
過去, n (%)
冠動脈疾患, n (%)
心拍数 (回/分)
収縮期血圧 (mmHg)
拡張期血圧(mmHg)
脈圧(mmHg)
ヘモグロビン (g/dl)
アルブミン (g/dl)
LDL (mg/dl)
HDL (mg/dl)
中性脂肪 (mg/dl)
補正カルシウム (mg/dl)
リン (mg/dl)
クレアチニン (mg/dl)
eGFR (ml/min/1.73m2)
HbA1c (%)
BNP (pg/ml)
CKD (eGFR)
G1 (≥90 ), n (%)
G2 (≥60 to <90), n (%)
G3a (≥45 to <60), n (%)
G3b (≥30 to <45), n (%)
G4 (≥15 to <30), n (%)
G5 (<15), n (%)
LVEF (%)
LVDd (mm)
LVDs (mm)
EDVI (ml/m2)
ESVI (ml/m2)
SVI (ml/m2)
RWT
LVMI (g/m2)
LAD (mm)
E (cm/sec)
A (cm/sec)
DcT (msec)
E/A
e' (cm/sec)
E/e'
CAVI
ACI (%)
ACI > 0
LVDD
全数(n=218)
68 ± 12
152 (70%)
1.68 ± 0.21
23.9 ± 3.7
187 (86%)
164 (75%)
81 (37%)
Low ACI (n=140)
65 ± 12
95 (68%)
1.69 ± 0.22
24.0 ± 4.1
110 (79%)
100 (71%)
43 (31%)
High ACI (n=78)
72 ± 10
57 (73%)
1.66 ± 0.18
23.7 ± 2.9
77 (99%)
64 (82%)
38 (49%)
15 (7%)
80 (37%)
9 (4%)
67±12
132±18
76±11
56±16
12.5±1.9
3.8±0.5
106±31
50±17
150±84
9.5±0.4
3.4±0.6
1.27 (0.95-1.78)
40.9 (28.3-55.5)
6.0±0.9
21.1 (10.4-49.4)
9 (7%)
42 (31%)
1 (1%)
68±11
129±18
77±11
52±14
12.9±1.9
3.9±0.5
110±32
51±17
150±84
9.5±0.4
3.4±0.6
1.22 (0.90-1.62)
44.2 (30.7-60.1)
5.9±0.8
15.7 (8.3-36.4)
6 (8%)
38 (49%)
8 (10%)
66±12
137±18
74±12
63±17
11.8±1.7
3.7±0.5
99±29
48±17
149±83
9.5±0.4
3.5±0.7
1.53 (1.11-2.01)
34.5 (25.1-50.2)
6.1±0.9
39.3 (14.8-73.3)
11 (5%)
31 (14%)
52 (24%)
61 (28%)
52 (24%)
11 (5%)
68.0±5.8
47.7±5.1
29.5±4.0
64.3±14.5
20.7±6.5
43.7±10.1
0.40±0.09
117.6±32.5
35.9±5.0
66.4±17.4
81.5±20.2
248±64
0.8±0.3
5.8±1.8
12.4±4.6
9.1±1.3
11.4 (1.8-26.6)
193 (89%)
75 (34%)
10 (7%)
25 (18%)
31 (22%)
41 (29%)
28 (20%)
5 (4%)
68.0±5.7
47.3±5.0
29.2±3.8
62.5±13.7
20.0±5.9
42.6±10.0
0.40±0.08
113.3±29.5
35.1±5.0
63.3±14.9
76.3±18.6
245±63
0.9±0.3
6.0±1.9
11.4±3.8
8.8±1.4
3.7 (0.5-10.6)
115 (82%)
36 (26%)
1 (1%)
6 (8%)
21 (27%)
20 (26%)
24 (31%)
6 (8%)
68.1±5.9
48.4±5.3
30.0±4.4
67.5±15.5
21.8±7.3
45.5±10.0
0.42±0.08
125.2±36.3
37.4±4.6
71.8±20.1
91.0±19.6
255±65
0.8±0.3
5.4±1.7
14.3±5.3
9.5±1.2
33.1 (25.4-40.4)
78 (100%)
39 (50%)
P
<0.001
0.421
0.229
0.656
<0.001
0.082
0.008
0.016
<0.001
0.495
0.002
0.060
<0.001
<0.001
<0.001
0.012
0.183
0.922
0.547
0.197
<0.001
<0.001
0.113
<0.001
0.036
0.923
0.109
0.214
0.014
0.055
0.046
0.920
<0.001
0.001
<0.001
<0.001
0.238
0.261
0.020
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
表記データは平均±標準偏差、n=数(%)または中央値(四分位)。
略語:LDL,LDL コレステロール; HDL,HDL コレステロール; eGFR, 推算糸球体ろ過量; HbA1c,
ヘモグロビン A1c; BNP,脳性ナトリウム利尿ペプチド; CKD, 慢性腎臓病; LVEF,左室駆出率;
LVDd, 左室拡張末期径; LVDs, 左室収縮末期径; EDVI, 拡張末期容積係数; ESVI, 収縮末期容積
係数; SVI, 一回拍出量係数; RWT, 相対的壁肥厚; LVMI, 左室重量係数; LAD, 左房径; E, 拡張早
期僧帽弁左室流入波; A, 拡張後期僧帽弁左室流入波 ; DcT, 減衰時間; e’, 拡張早期僧帽弁輪速度;
CAVI, 心臓手首血管係数; ACI, 腹部大動脈石灰化係数; LVDD, 左室拡張障害。
-4-
表 2. ACI に対する単変量、多変量解析
単変量
多変量
変量
β
P
β
P
LVDd
0.042
0.539
-
-
LVDs
0.051
0.45
-
-
LVEF
-0.031
0.652
-
-
EDVI
0.161
0.018
0.009
0.354
ESVI
0.138
0.041
0.005
0.804
SVI
0.108
0.111
-
-
RWT
0.011
0.871
-
-
LVMI
0.197
0.004
-0.001
0.909
LAD
0.188
0.005
0.027
0.120
DcT
0.122
0.072
-
-
E/A
-0.251
<0.001
-0.993
0.003
E/e'
0.337
<0.001
0.077
<0.001
CAVI
0.327
<0.001
0.209
0.001
表記データは平均±標準偏差、n=数(%)または中央値(四分位)。
略語:LDL,LDL コレステロール; HDL,HDL コレステロール; eGFR, 推算糸球体ろ過量; HbA1c,
ヘモグロビン A1c; BNP,脳性ナトリウム利尿ペプチド; CKD, 慢性腎臓病; LVEF,左室駆出率;
LVDd, 左室拡張末期径; LVDs, 左室収縮末期径; EDVI, 拡張末期容積係数; ESVI, 収縮末期容積
係数; SVI, 一回拍出量係数; RWT, 相対的壁肥厚; LVMI, 左室重量係数; LAD, 左房径; E, 拡張早
期僧帽弁左室流入波; A, 拡張後期僧帽弁左室流入波 ; DcT, 減衰時間; e’, 拡張早期僧帽弁輪速度;
CAVI, 心臓手首血管係数; ACI, 腹部大動脈石灰化係数; LVDD, 左室拡張障害。
-5-
表 3. E/e’に対する単変量、多変量解析
変量
単変量
多変量
β
P
β
P
男性
0.113
<0.001
0.036
0.276
体表面積
-5.042
0.001
0.230
0.899
BMI
-0.079
0.342
-
-
男性
0.704
0.036
0.100
0.889
収縮期血圧
0.814
<0.001
-0.006
0.949
拡張期血圧
-0.031
0.248
-
-
脈圧
0.097
<0.001
0.065
0.066
心拍数
0.007
0.790
-
-
冠動脈疾患
-1.016
0.191
-
-
ヘモグロビン
-0.523
0.001
0.381
0.144
アルブミン
-2.150
<0.001
0.139
0.604
補正カルシウム
2.511
0.078
リン
1.398
0.005
0.721
0.163
HbA1c
0.901
0.013
0.415
0.279
中性脂肪
<0.001
0.911
-
-
HDL
-0.006
0.733
-
-
LDL
-0.004
0.715
-
-
eGFR
-0.036
0.009
-0.014
0.523
CAVI
0.624
0.006
-0.071
0.726
log BNP
1.572
<0.001
1.107
<0.001
log(ACI+1)
1.182
<0.001
0.538
0.042
表記データは平均±標準偏差、n=数(%)または中央値(四分位)。
略語:LDL,LDL コレステロール; HDL,HDL コレステロール; eGFR, 推算糸球体ろ過量; HbA1c,
ヘモグロビン A1c; BNP,脳性ナトリウム利尿ペプチド; CKD, 慢性腎臓病; LVEF,左室駆出率;
LVDd, 左室拡張末期径; LVDs, 左室収縮末期径; EDVI, 拡張末期容積係数; ESVI, 収縮末期容積
係数; SVI, 一回拍出量係数; RWT, 相対的壁肥厚; LVMI, 左室重量係数; LAD, 左房径; E, 拡張早
期僧帽弁左室流入波; A, 拡張後期僧帽弁左室流入波 ; DcT, 減衰時間; e’, 拡張早期僧帽弁輪速度;
CAVI, 心臓手首血管係数; ACI, 腹部大動脈石灰化係数; LVDD, 左室拡張障害。
-6-
表 4. 臨床転帰
全数 (n=218)
Low ACI
(n=140)
High ACI
(n=78)
P
全臨床転帰
19 (8.7%)
5 (3.6%)
14 (18%)
<0.001
心血管死
2 (0.9%)
1 (0.7%)
1 (1.3%)
0.673
⼼筋梗塞
4 (1.8%)
1 (0.7%)
3 (3.9%)
0.501
虚⾎性⼼疾患(PCI/CABG)
10 (4.6%)
3 (2.1%)
7 (9.0%)
0.021
⼼不全
4 (1.8%)
0
4 (5.1%)
0.007
脳梗塞
5 (2.3%)
2 (1.4%)
3 (3.9%)
0.790
追跡期間 (⽇)
1236±485
1260±462
1192±526
0.323
事象, n (%)
PCI, 経皮的冠動脈インターベンション;CABG, 冠動脈バイパス術
表 5. 心血管イベント予測のための Cox 回帰分析
単変量
多変量
変量
HR
95% CI
P Values
HR
95% CI
P Values
年齢
1.05
1.01-1.10
0.023
1.04
0.99-1.10
0.111
男性
3.77
1.08-23.8
0.036
4.63
1.29-29.6
0.016
BMI
1.07
0.95-1.19
0.286
-
-
-
喫煙習慣
1.71
0.27-5.96
0.505
-
-
-
収縮期血圧
1.01
0.99-1.04
0.220
-
-
-
糖尿病
1.31
0.51-3.25
0.561
-
-
-
脂質異常症
0.57
0.23-1.55
0.259
-
-
-
eGFR
0.99
0.97-1.01
0.574
-
-
-
ヘモグロビン
1.01
0.60-1.28
0.919
-
-
-
アルブミン
0.70
0.32-1.84
0.440
-
-
-
CAVI
1.18
0.84-1.63
0.337
-
-
-
LVDD
1.33
0.52-3.30
0.539
-
-
-
ACI
1.03
1.01-1.06
0.003
1.03
1.00-1.06
0.029
BMI,ボディ・マス・インデックス;eGFR, 推算糸球体ろ過量;CAVI,心臓足首血管指数; LVDD,
左室拡張障害; ACI,腹部大動脈石灰化係数
-7-
図 1. 拡張障害を定義するためのフローチャート
左室拡張障害はエコー計測値と脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)を組み合わせて定義した。
[拡張早期僧帽弁流入波と拡張早期僧帽弁輪速度ピーク値の比(E/eʼ) >15, または 15 > E/e’ > 8
かつ BNP > 200 pg/ml または左室重量係数(LVMI){LVMI >122g/m² (女性); >149 g/m² (男性)}]。
-8-
図 2.腹部大動脈石灰化係数(ACI)の分布
ACI の最小値、中央値、最大値はそれぞれ 0, 11.4, 76.6 であった。
図 3. 左室拡張障害の検出のための腹部大動脈石灰化係数を用いた受信者動作特性(ROC)解析
左室拡張障害の検出のための最適なカットオフ値は 20.0 であった。
(感度 52.0%, 特異度 62.8%,
AUC = 0.664; 95%CI [0.586 to 0.735], p < 0.001). AUC: 曲線下面積、CI: 信頼区間
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図 4. 腹部大動脈石灰係数(ACI)と E/e’との 対比
ACI の四分位値に応じて E/e’は有意に増加した。(それぞれ.10.5, 11.2, 12.5,13.2; P for trend=0.001)。
太字横線、中央値; 箱の上下部、四分位; ひげ、最大値と最小値。
図5. 腹部大動脈石灰化係数(ACI)に応じた心血管転帰のイベントフリー生存曲線
最適なカットオフ値 ACI 20.0 で 2 群にわけたカプランマイヤー生存曲線
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