リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「新規エノラート化機構によるカルボン酸の触媒的α-官能基化反応」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

新規エノラート化機構によるカルボン酸の触媒的α-官能基化反応

田中, 津久志 TANAKA, Tsukushi タナカ, ツクシ 九州大学

2022.03.23

概要

（目的）カルボン酸は医薬品中に数多く含まれる構造であるのみならず、様々な官能基の前駆体として汎用される合成化学的にも重要な構造である。そのため、より多様な化合物への容易なアクセスのためにカルボン酸のケミカルスペース拡張および効率的な化学修飾法の開発は重要な研究課題である。そこで、ケミカルスペース拡張および効率的な化学修飾法開発の基盤となるカルボン酸の新規エノラート化機構の開発を目的として研究を行った。

【①：ラジカル機構によるカルボン酸の触媒的α-酸化反応1】
（背景）先行研究として、「ラジカル機構によるカルボン酸等価体の触媒的α-アルキル化反応」を報告している2。本反応ではラジカル機構により、古典的な二電子型反応で困難であったβ位四級炭素の構築が可能であった。しかし、本反応はカルボン酸等価体の事前調製および生成物のカルボン酸等への再変換過程によって基質適用範囲が制限される点に改善の余地を残していた。そのため「ラジカル機構による無保護カルボン酸の触媒的α-官能基化反応」の基盤技術構築により、カルボン酸のケミカルスペース拡張が可能であると考えた。これまでに、無保護カルボン酸の触媒的α-官能基化反応としてホウ素やケイ素を用いる二電子型反応が報告されている3。しかし、これらの金属はレドックス不活性であるためラジカル機構によるα-官能基化反応には適用が困難であった。さらに、これらの反応はカルボン酸の酸性プロトンを中和するために化学量論量の外部塩基を必要とする点にも改善の余地を残していた。
（結果）条件検討の結果、レドックス活性なLewis酸触媒として鉄を用いることでラジカル試薬のTEMPOによるカルボン酸の触媒的α-酸化反応を達成した（図1）。本触媒系は複雑な構造を有する医薬品群に対しても適用可能な温和な系であり、ユビキタスなカルボン酸の効率的な分子変換プロセスとしてさらなる応用が期待できる。また、本反応生成物はα-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸等価体として種々の構造に変換可能であった。さらに、本反応は従来法と異なり化学量論量の外部塩基による酸性プロトンの中和を必要としないカルボン酸のエノラート化が可能であった。そこで、本触媒系のエノラート化機構に関する反応機構解析実験を行った。その結果、鉄触媒とモレキュラーシーブス（MS4A）、あるいは鉄触媒と酢酸ナトリウムを同時に用いる条件で軽水素/重水素交換の進行が観測された（図2,entries1,4）。本結果から、本反応はカルボン酸とMS4Aより生じるアルカリ金属カルボキシラートがBrønsted塩基触媒として機能していることと、鉄とアルカリ金属による新規異種金属協働型エノラート化機構が達成されていることが明らかとなった。

【②：カルボン酸の触媒的α-重水素化反応】
（背景）①は量論量の外部塩基を必要としないカルボン酸の触媒的エノラート化法としても世界初の例であったものの、基質適用範囲がα-アリールまたはβ,γ-不飽和カルボン酸に限られる点に改善の余地を残していた。そこで次に、より安定なモノアニオン性エノラートを活性中間体とする戦略を考案し、より低活性な脂肪族カルボン酸への基質適用範囲拡大に取り組んだ。
（結果）①での知見から軽水素/重水素交換がエノラート化の観測に効果的であることが分かっていた。そこで、アイデア実証のために「カルボン酸の触媒的α-重水素化反応」の開発を行った。理論的な反応設計をもとに、炭酸カリウム、ピバル酸無水物、DMAPをそれぞれ触媒量用いることでカルボン酸の触媒的α-重水素化反応を達成した（図3）4。本触媒系では活性中間体として混合酸無水物エノラートを想定しており、より安定なモノアニオン性エノラートを活性中間体とすることで脂肪族カルボン酸の効率的なエノラート化が達成されていると考えている。また、本反応ではカルボキシ基を有する医薬品や天然物への重水素の導入が可能であり、代謝生成物の同定研究等への応用が期待できる。また、生成物であるα-重水素カルボン酸は、重水素化率を維持したまま多様な構造に変換可能であったことから、含重水素合成素子の合成法としても既存法とは一線を画す。実際に、本反応を利用して生物活性化合物の重水素置換体合成を達成した。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

(1) (a) Zuo, Z.; Ahneman, D. T.; Chu, L.; Terrett, J. A.; Doyle, A. G.; MacMillan, D. W. C. Science 2014, 345, 437. (b) Patra, T.; Maiti, D. Chem. Eur. J. 2017, 23, 7382.

(2) (a) Tanaka, T.; Hashiguchi, K.; Tanaka, T.; Yazaki, R.; Ohshima, T. ACS Catal. 2018, 8, 8430. (b) Tanaka, T.; Tanaka, T.; Tsuji, T.; Yazaki, R.; Ohshima, T. Org. Lett. 2018, 20, 3541.

(3) (a) Hauser, C. R.; Chambers, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4942. (b) Creger, P. L. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2500.

(4) (a) Stivala, C. E.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11936. (b) Ma, Y.; Stivala, C. E.; Wright, A. M.; Hayton, T.; Liang, J.; Keresztes, I.; Lobkovsky, E.; Collum, D. B.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16853. (c) Lu, P.; Jackson, J. J.; Eickhoff, J. A.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 656. (d) Yu, K.; Lu, P.; Jackson, J. J.; Nguyen, T.-A. D.; Alvarado, J.; Stivala, C. E.; Ma, Y.; Mack, K. A.; Hayton, T. W.; Collum, D. B.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 527. (e) Ando, A.; Shioiri, T. Chem. Commun. 1987, 656. (f) Matsuo, J.; Koga, K. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 2122.

(5) (a) Tanaka, D.; Tanaka, S.; Mori, A. Eur. J. Org. Chem. 2014, 4254. (b) Sha, S.-C.; Zhang, J.; Walsh, P. J. Org. Lett. 2015, 17, 410. (c) Chiong, H. A.; Pham, Q.-N.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9879. (d) Wu, G.-J.; Guan, J.; Han, F.-S.; Zhao, Y.-L. ChemCatChem 2014, 6, 1589.

(6) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.

(7) Morita, Y.; Yamamoto, T.; Nagai, H.; Shimizu, Y.; Kanai, M. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7075.

(8) Kotani, S.; Yoshiwara, Y.; Ogasawara, M.; Sugiura, M.; Nakajima, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15877.

(9) Dinca, E.; Hartmann, P.; Smrček, J.; Dix, I.; Jones, P. G.; Jahn, U. Eur. J. Org. Chem. 2012, 4461.

(10) (a) Rubottom, G. M.; Vazquez, M. A.; Pelegrina, D. R. Tetrahedron Lett. 1974, 15, 4319. (b) Davis, F. A.; Sheppard, A. C. J. Org. Chem. 1987, 52, 954.

(11) Chuang, G. J.; Wang, W.; Lee, E.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1760.

(12) Liang, Y. F.; Jiao, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 548.

(13) Mabe, P. J.; Zakarian, A. Org. Lett. 2014, 16, 516.

(14) de la Torre, A.; Kaiser, D.; Maulide, N. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6578.

(15) Li, X.; Lin, F.; Huang, K.; Wei, J.; Li, X.; Wang, X.; Geng, X.; Jiao, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12307.

(16) Taninokuchi, S.; Yazaki, R.; Ohshima, T. Org. Lett. 2017, 19, 3187.

(17) Li, L.; Yu, Z.; Shen, Z. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 3495.

(18) Aldrich web site (https://www.sigmaaldrich.com/chemistry/chemical-synthesis/learning- center/technical-bulletins/al-1430/molecular-sieves.html)

(19) Tanaka, T.; Yazaki, R.; Ohshima, T. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4517.

(20) (a) Gant, T. G. J. Med. Chem. 2014, 57, 3595. (b) Pirali, T.; Serafini, M.; Cargnin, S.; Genazzani, A. A. J. Med. Chem. 2019, 62, 5276. (c) Li, L.; Jakowski, J.; Do, C.; Hong, K. Macromolecules 2021, 54, 3555.

(21) (a) Schoenheimer, R.; Rittenberg, D. Science 1935, 82, 156. (b) De Feyter, H. M.; Behar, K. L.; Corbin, Z. A.; Fulbright, R. K.; Brown, P. B.; McIntyre, S.; Nixon, T. W.; Rothman, D. L.; De Graaf, R. A. Sci. Adv. 2018, 4, eaat7314. (c) Zhang, L.; Shi, L.; Shen, Y.; Miao, Y.; Wei, M.; Qian, N.; Liu, Y.; Min, W. Nat. Biomed. Eng. 2019, 3, 402.

(22) Miyashita, M.; Sasaki, M.; Hattori, I.; Sakai, M.; Tanino, K. Science 2004, 305, 495.

(23) Gómez-Gallego, M.; Sierra, M. A. Chem. Rev. 2011, 111, 4857.

(24) (a) Atkinson, J. G.; Csakvary, J. J.; Herbert, G. T.; Stuart, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 498. (b) Sajiki, H.; Aoki, F.; Esaki, H.; Maegawa, T.; Hirota, K. Org. Lett. 2004, 6, 1485. (c) Esaki, H.; Aoki, F.; Umemura, M.; Kato, M.; Maegawa, T.; Monguchi, Y.; Sajiki, H. Chem. Eur. J. 2007, 13, 4052. (d) Yamada, T.; Park, K.; Yasukawa, N.; Morita, K.; Monguchi, Y.; Sawama, Y.; Sajiki, H. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 3277. (e) Naruto, M.; Agrawal, S.; Toda, K.; Saito, S. Sci. Rep. 2017, 7, 3425. (f) Uttry, A.; Mal, S.; van Gemmeren, M. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10895.

(25) (a) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1868, 21, 53. (b) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1877, 31, 388.

(26) Steglich, W.; Höfle, G. Angew. Chem., Int. Ed. 1969, 8, 981.

(27) Morrill, L. C.; Smith, A. D. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 6214.

(28) Fawcett, A.; Pradeilles, J.; Wang, Y.; Mutsuga, T.; Myers, E. L.; Aggarwal, V. K. Science 2017, 357, 283.

(29) Huihui, K. M. M.; Caputo, J. A.; Melchor, Z.; Olivares, A. M.; Spiewak, A. M.; Johnson, K. A.; Dibenedetto, T. A.; Kim, S.; Ackerman, L. K. G.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016.

(30) Fu, M. C.; Shang, R.; Zhao, B.; Wang, B.; Fu, Y. Science 2019, 363, 1429.

(31) Patra, T.; Mukherjee, S.; Ma, J.; Strieth-Kalthoff, F.; Glorius, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 131, 10624.

(32) Asada, M.; Obitsu, T.; Nagase, T.; Tanaka, M.; Yamaura, Y.; Takizawa, H.; Yoshikawa, K.; Sato, K.; Narita, M.; Ohuchida, S.; Nakai, H.; Toda, M. Bioorganic Med. Chem. 2010, 18, 80.

(33) Kawajiri, T.; Kato, M.; Nakata, H.; Goto, R.; Aibara, S. Y.; Ohta, R.; Fujioka, H.; Sajiki, H.; Sawama, Y. J. Org. Chem. 2019, 84, 385.

(34) Xiang, J.; Shang, M.; Kawamata, Y.; Lundberg, H.; Reisberg, S. H.; Chen, M.; Mykhailiuk, P.; Beutner, G.; Collins, M. R.; Davies, A.; Del Bel, M.; Gallego, G. M.; Spangler, J. E.; Starr, J.; Yang, S.; Blackmond, D. G.; Baran, P. S. Nature 2019, 573, 398.

(35) (a) Shibutani, S.; Kodo, T.; Takeda, M.; Nagao, K.; Tokunaga, N.; Sasaki, Y.; Ohmiya, H. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1211. (b) Shibutani, S.; Nagao, K.; Ohmiya, H. Org. Lett. 2021, 23, 1798. (c) Kobayashi, R.; Shibutani, S.; Nagao, K.; Ikeda, Z.; Wang, J.; Ibáñez, I.; Reynolds, M.; Sasaki, Y.; Ohmiya, H. Org. Lett. 2021, 23, 5415. (d) Nakagawa, M.; Nagao, K.; Ikeda, Z.; Reynolds, M.; Ibáñez, I.; Wang, J.; Tokunaga, N.; Sasaki, Y.; Ohmiya, H. ChemCatChem 2021, 13, 3930.

(36) (a) Webb, E. W.; Park, J. B.; Cole, E. L.; Donnelly, D. J.; Bonacorsi, S. J.; Ewing, W. R.; Doyle, A. G. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9493. (b) Leibler, I. N.-M.; Tekle-Smith, M. A.; Doyle, A. G. Nat. Commun. 2021, 12, 6950.

(37) (a) Jian, W.; Ge, L.; Jiao, Y.; Qian, B.; Bao, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 3650. (b) Ge, L.; Jian, W.; Zhou, H.; Chen, S.; Ye, C.; Qian, B.; Li, Y.; Bao, H. Chem. Asian J. 2018, 13, 2522.

(38) Gooßen, L. J.; Rodríguez, N.; Linder, C.; Lange, P. P.; Fromm, A. ChemCatChem 2010, 2, 430.

(39) Wehman, P.; Kaasjager, V. E.; de Lange, W. G. J.; Hartl, F.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995, 14, 3751.

(40) Edwards, A. C.; Geist, A.; Müllich, U.; Sharrad, C. A.; Pritchard, R. G.; Whitehead, R. C.; Harwood, L. M. Chem. Commun. 2017, 53, 8160.

(41) Wu, Q.; Wang, L.; Jin, R.; Kang, C.; Bian, Z.; Du, Z.; Ma, X.; Guo, H.; Gao, L. Eur. J. Org. Chem. 2016, 5415.

(42) (a) Kotha, S.; Behera, M.; Shah, V. R. Synlett 2005, 1877. (b) Scotson, J. L.; Andrews, B. I.; Laws, A. P.; Page, M. I. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 8301.

(43) Arredondo, V.; Roa, D. E.; Yan, S.; Liu-Smith, F.; Vranken, D. L. V. Org. Lett. 2019, 21, 1755.

(44) (a) Dinca, E.; Hartmann, P.; Smrček, J.; Dix, I.; Jones, P. G.; Jahn, U. Eur. J. Org. Chem. 2012, 4461. (b) Taninokuchi, S.; Yazaki, R.; Ohshima, T. Org. Lett. 2017, 19, 3187.

(45) Li, L.; Yu, Z.; Shen, Z. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 3495.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る