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低分子化合物によるEPAS1誘導性IL-31産生の選択的阻害

上加世田, 泰久 KAMIKASEDA, Yasuhisa カミカセダ, ヤスヒサ 九州大学

2021.10.31

概要

IL-31は、アトピー性皮膚炎(AD)に深く関わる主要な掻痒惹起物質である。IL-31受容体に対する特異的抗体は、アトピー性皮膚炎患者の掻痒感を軽減することが示されているが、IL-31産生そのものを抑制する治療法は未だに確立されていない。そこで、本研究は、TH細胞によるIL-31産生を選択的にブロックする低分子阻害剤の開発を目指した。

 TH細胞によるIL-31産生は、SP1と協調的に働いてIL31プロモーターを活性化する転写因子EPAS1に依存している。そこでまず、ドキシサイクリン存在下で誘導性にEPAS1を発現しIL31プロモーターを活性化するレポーター細胞株を作製し、9600個の化合物ライブラリーのスクリーニングを行った。選択した化合物を、ADの自然発症モデルマウスから単離したTH細胞、及びAD患者血液から単離したTH細胞を用いてさらに検討した。その結果、IL31誘導をブロックする阻害剤として4-(2-(4-isopropylbenzylidene)hydrazineyl)benzoic acid(IPHBA)を同定した。IPHBAは、非特異的なT細胞の増殖には影響せずに、ADモデルマウス及びAD患者由来のTH細胞の抗原誘導性のIL-31産生を阻害した。この際、他のサイトカイン産生や低酸素応答には影響しなかった。さらに、IL-31を産生するTH細胞を掻破行動モデルマウスへ移入して観察したところ、IPHBAの経口投与によって掻破行動は軽減された。分子メカニズムでは、IPHBAはEPAS1とSP1の結合を阻害し、両者のIL31プロモーター上の特定部位へのリクルートを阻害することを明らかにした。また、IPHBAの類縁化合物を201種類合成し解析することで、構造活性相関を明らかにした。

 以上より、IPHBAはEPAS1によるIL-31産生を抑制する薬剤の開発につながる可能性がある。

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参考文献

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