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アメロジェニンはマクロファージにおけるCIITAのプロモーターIV領域のユークロマチン化を阻害しIFNγ誘導性のMHCクラスⅡ抗原提示を抑制する。

四本, かれん YOTSUMOTO, Karen ヨツモト, カレン 九州大学

2020.09.25

概要

エナメル基質蛋白質（EMD）を用いた歯周組織再生療法は、歯周外科術後の疼痛や歯肉腫脹等の炎症反応が少なく、治癒転機が良好であることが臨床的あるいは動物実験の結果から知られている。また、エムドゲインの主成分であるアメロジェニンでマクロファージを刺激すると種々の抗炎症性サイトカインが産生されることも報告されている。先行研究においてマイクロアレイ法を用いて、炎症・免疫応答の起点となるマクロファージをアメロジェニンで刺激することにより変動する遺伝子群の網羅的解析を試みた。その結果、アメロジェニン刺激 4 時間後に 273 の変動遺伝子が確認され、さらに変動幅から数十種類に絞り込み、そこから細胞機能カテゴリー検索すわなちGO 解析をかけたところ、MHC II 分子の遺伝子発現が強く抑制されていることを見出した。一般に、歯周病感染に対する免疫応答はマクロファージによる外来抗原の認識と提示が起点となり、抗原提示には IFNγ が必須であることから、MHCII 発現抑制の分子基盤の解明は重要である。そこで、アメロジェニンがマクロファージによる IFNγ 誘導性 MHC II 抗原提示能に与える影響を分子レベルで検討した。

ヒトマクロファージ株分化THP-1 細胞を使用してアメロジェニン刺激によるMHC II 発現をフローサイトメトリー法、リアルタイム PCR 法で解析した結果、アメロジェニンは IFNγ 刺激による MHC II の遺伝子発現および細胞表面発現を抑制した。同様の効果は、種を超えてマウスマクロファージ株 RAW264.7 細胞でも確認された。次に、アメロジェニンの細胞内への取り込みを観察するため、アメロジェニンを蛍光標識した後に蛍光免疫染色を行った。アメロジェニンは刺激 2 分で細胞質に取り込まれ、5 分で核内へ移行、15 分で最も核内に蓄積した。また、アメロジェニンは、 IFNγ が受容体と結合した直後の Jak/STAT 経路や IFN 制御因子である IRF-1 の活性化には影響を与えなかったが、MHC II 発現に必須の転写活性化因子である MHCⅡトランス活性化因子 (CⅡTA) のタンパク発現および遺伝子発現のみを抑制した。さらに、アメロジェニンで前処理したマクロファージの MHC II 発現抑制は、T 細胞との混合リンパ球反応試験において、T 細胞の活性化マーカーである CD25、CD69 の発現量、T 細胞増殖能、および CD4 陽性 T 細胞からの IL-2 の産生量を低下させ、T 細胞活性を抑制した。アメロジェニンが CIITA の転写を抑制しているのでないかと考え、ヒストン修飾によるクロマチン構造変換に焦点を当て、クロマチン免疫沈降法でヒストン修飾の有無を解析した。その結果、アメロジェニン刺激により CIITA プロモーターIV 領域の H3K27 アセチル化、H3K4 トリメチル化（ユークロマチン化：転写活性の促進）が抑制を受けた。つまり、アメロジェニンは早期にマクロファージ核内のクロマチン構造を変換し、ユークロマチン化を抑制することで CIITA プロモーターIV 領域の転写・翻訳を阻害し、MHC II 分子の細胞表面発現やヘルパーT 細胞の活性を抑制することで炎症を抑えていることを解明した。

以上から、歯周組織再生療法で臨床応用されているアメロジェニンは抗原提示を抑制することで、 Th1 細胞による細胞性免疫を中心とした免疫応答の発動を制御し、結果的に外科処置後の創傷治癒を促進させている可能性を見出した。また、元来、歯の発生早期に発現し、エナメル質の石灰化と成熟にのみ関与するはずのアメロジェニンが免疫抑制効果を有するという現象は、歯の発生時に特殊な免疫システムが作動している可能性を示唆するものであり、発生期の歯胚防御の分子機序を解明する研究の発端となるかもしれない。本成果により将来的に生体蛋白であるアメロジェニンが臓器移植における拒絶反応の制御を始め、I 型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどの MHC II 関連自己免疫疾患に対する安全な免疫抑制剤として応用できる可能性があることが示唆された。

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