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長時間作用性気管支拡張薬が新鮮ブタ気道分泌液の特性に与える影響の検討

有竹 秀美 東北大学

2020.03.25

概要

慢性閉塞性肺疾患（Chronic obstructive pulmonary disease; COPD）は、長期間の喫煙を主な原因とし、気流閉塞や過膨張のために進行性の労作時呼吸困難や慢性の咳・痰を特徴とする疾患で、死亡率が年々増加している。COPD の経過中に症状の増強を認め、安定期の治療の変更あるいは追加が必要となる状態を COPD 増悪という。細菌やウイルスなどによる気道感染が増悪の原因として最も重要であり、気道過分泌および慢性気管支炎タイプは COPD 増悪の頻度を有意に上昇させること、また頻回の増悪は患者の QOL や呼吸機能を低下させ、生命予後を悪化させることが知られている。COPD の治療では長時間作用性抗コリン薬 LAMA と長時間作用性 β2 刺激薬 LABA の吸入薬が主に使用され、単剤で効果不十分の場合はこれらの併用にて治療を行う。長時間作用性気管支拡張薬は呼吸機能に対する改善効果に加えて増悪抑制効果も有することが知られているが、その機序は不明の点が多く、特に気道分泌の量的／質的調節に対してどのような影響を与えるかは未検討である。

本研究では、ブタ気管からの新鮮気道分泌液を可視化し、量（分泌速度）と質（pH）の測定を可能にするシステムを構築し、アセチルコリン（Acetylcholine；ACh） 100nM という低濃度刺激下で惹起される生理的分泌反応に対して、炎症惹起物質であるリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide；LPS）がどのような影響を及ぼすか、またこの病的刺激で生じる気道分泌液の量と質の変化に対して臨床的に使用される複数の長時間作用性気管支拡張薬がどのような効果を有するか明らかにすることを目的とした。ブタ気管はヒト気管と大きさや分泌反応がヒト気管と極めて類似していることから、生理的反応（ACh 単独）と非特異的炎症モデルにおける反応
（ACh+LPS）は、概ねヒト気道でも生じている可能性が高いと考えている。本研究により LPS は気道過分泌を惹起し、インダカテロール（Indacaterol；IND）やホルモテロール（Formoterol；FOR）などの LABA は気道過分泌だけでなく分泌液の異常な酸性化を改善する可能性が示された。気道過分泌に対する IND の改善効果は、パッチクランプ法を用いた別の実験系でも、ブタ粘膜下腺細胞からの Ca2+依存性イオン電流を濃度依存的に減弱することからも支持された。LPS による気道分泌液の異常な酸性化に対する改善効果についても、Calu-3 細胞を用いた微小ガラス電極による気道被覆液の pH 測定実験によって、フォルスコリンが pH を中和する方向に変化させることから支持された。LABA による分泌液の pH 正常化は、LAMA との併用によりさらに増強することも示された。LPS により惹起された気道分泌液の酸性化に対して LABA が気道分泌液の pH を改善する機序としては、CFTR 阻害剤の前投与によりこの効果が消失することから、CFTR 活性化を介していることが示唆された。以上より、IND およびその他の LABA は CFTR を介した cAMP 依存性の HCO3−分泌を促進し、気道分泌液をアルカリ側に中和する方向に変化させることで、LPS による気道分泌液 pH の異常な酸性化を改善する効果を有する可能性が示された。

本研究により明らかとなった LABA 及び LABA／LAMA 併用による CFTR を介した気道分泌液の量的／質的改善効果の可能性が、もしヒト COPD 気道においても再現されるとすれば、今後 COPD における新たな治療ターゲットとしての応用が期待される。すなわち、COPD 気道に見られる CFTR 機能低下から HCO3−分泌低下が慢性的に生じ、その結果として気道粘膜面の異常な酸性化が気道防御能の低下を招き、COPD 増悪の誘因となっているとすれば、CFTR 蛋白量を増加させるあるいは CFTR チャネル機能を最大限に活性化させる新規治療により、CFTR を介した HCO3−分泌を正常化して気道粘膜の抗炎症効果を発揮することになれば、気道感染を未然に防ぐことになり、最終的に COPD 増悪減少に寄与し得ると考える。本研究をさらに発展させることで COPD 増悪予防の新たな治療戦術を確立することに寄与したい。

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