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Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells

Yoshikawa, Takaaki 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23797

2022.03.23

概要

大腸癌は遠隔転移などで切除不能な状態で見つかることも多い。既存の化学療法が奏功しない場合もあり、新たなメカニズムに基づく創薬が望まれている。腫瘍幹細胞は自己複製能と子孫供給能を持つ集団と定義され、治療ターゲットとして期待されている。マウスモデルにおいてDclk1（Doublecortin like kinase 1）が腸腫瘍幹細胞や膵癌幹細胞に特異的に発現していることが報告されている。また、SWI/SNF（Switch/sucrose non-fermenting）クロマチンリモデリング複合体のコアサブユニットであるBrg1（Brahma related gene 1）がマウスの正常腸管幹細胞や膵癌の形成に必要であることも報告された。これらの背景から、本研究では、Dclk1 を腸腫瘍幹細胞マーカーとし、腸腫瘍幹細胞特異的に Brg1 をノックアウトできるマウスモデルを作成し、腸腫瘍幹細胞におけるBrg1 の機能的役割について解明することを目的とした。

BRG1 はマウス腸腫瘍細胞やヒト大腸癌に発現しており、正常組織に比して発現が亢進していた。Dclk1 陽性細胞は腸腫瘍内で1%程度を占めていた。腸腫瘍幹細胞特異的に Brg1をノックアウトした結果、腸腫瘍の数は一過性に減少したが、抑制効果は持続しなかった。そのため、Brg1 を継続的にノックアウトした結果、腸腫瘍の抑制効果は持続的に得られた。

細胞系譜解析により、Brg1 がノックアウトされたマウス腸腫瘍幹細胞の子孫細胞がどのような運命を辿るかを検討した。その結果、Brg1 陰性の腸腫瘍細胞は徐々に減少していき、最終的にはリニエージは退縮した。Brg1 ノックアウトされた腸腫瘍幹細胞は子孫供給能を維持できていないことがわかり、Brg1 が腸腫瘍幹細胞の維持に必須であることが示された。

マウス腸腫瘍幹細胞で Brg1 をノックアウトした後の短期的な変化を観察した。ノックアウト群では腸腫瘍が崩壊し、腸腫瘍および腸腫瘍幹細胞でアポトーシスが増加していた。以上より、マウスモデルにおいて腸腫瘍幹細胞および腸腫瘍の維持に Brg1 が必須であることが明らかになった。

マウスモデルの腸腫瘍からスフェロノイドを作成し、微小環境の影響を排除した invitro のモデルで Brg1 の果たす役割について検討した。Brg1 を腫瘍細胞ならびに腫瘍幹細胞特異的にノックアウトした結果、スフェロノイドは退縮した。In vitro のモデルでもBrg1 が腸腫瘍の幹細胞性に重要であることが示された。

次に、ヒト大腸癌細胞株を用いて、ヒト大腸癌細胞における BRG1 の機能について検討した。BRG1 のノックダウンにより細胞の増殖は抑制され、アポトーシスが増加した。免疫不全マウスへの異種移植実験でもノックダウン群では増殖が抑制された。ノックダウン群とコントロール群のRNA でマイクロアレイ解析の結果、ノックダウン群ではアポトーシス関連の遺伝子群の発現上昇がみられ、幹細胞マーカーの発現低下をみとめた。オープンデータ解析により、ヒト大腸癌でも BRG1 の発現量は幹細胞マーカーの発現と正の相関を示し、アポトーシス関連の遺伝子群と負の相関がみられた。

以上より、Brg1 はマウスの腸腫瘍幹細胞、及びヒト大腸癌細胞の維持に必要であり、Brg1 の発現抑制により幹細胞性が失われることが示された。従って、BRG1 は大腸癌に対する治療標的になり得る可能性が示唆された。

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