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胆道閉鎖症におけるオキシステロールの有用性

小西, 健一郎 東京大学 DOI:10.15083/0002007044

2023.03.24

概要

[課程-2]
審査の結果の要旨
氏名小西

健一郎

本研究は、診断に外科手術を要する胆道閉鎖症(Biliary Atresia: 以下 BA)において、新た
なバイオマーカーを探索したものである。オキシステロールが、小児肝疾患の診断バイオ
マーカーとして有用である可能性が、先行研究で見出された。そこで、BA の主たる障害
臓器が肝臓および胆管であることから、
「オキシステロールは BA の診断バイオマーカーと
して有用である」という仮説を立てた。BA 患者における、血清と尿のオキシステロール
を測定し、バイオマーカーとしての有用性を検討し、下記の結果を得ている。
1.

血清および尿中の総オキシステロールは、BA 群と胆汁うっ滞疾患コントロール(NonBA)群が共に健常(HC)群より有意に高かったが、BA 群と Non-BA 群で有意差はなか
った。7 種のオキシステロールを BA 群と Non-BA 群で比較したところ、尿中 22(R)hydroxycholesterol、尿中 25-hydroxycholesterol、尿中 27-hydroxycholesterol の 3
種が BA 群で有意に高かった。そこで、BA 診断の ROC 解析を行ったところ、尿中
27-hydroxycholesterol の AUC が 0.83 と最も優れており、尿中 27hydroxycholesterol が診断バイオマーカーとして有用性である可能性が示された。

2.

27-hydroxycholesterol は、胆汁酸代謝経路の acidic pathway で合成される胆汁酸の
前駆物質である。そこで、acidic pathway のみで合成される胆汁酸を測定すること
で、acidic pathway の状態を評価し、本研究のデータを裏付ける結果が得られるかど
うか検証した。Acidic pathway のみ合成される尿中 Δ5-3β-ol group と尿中 Δ5-3β,7αdiol group に、Non-BA 群よりも BA 群で高い傾向を認めた。この結果は、オキシス
テロール分析によって得られた尿中 27-hydroxycholesterol が BA 群で上昇している
データを裏付ける結果であると考えられた。

以上、本論文は BA 患者におけるオキステロール分析を初めて報告し、尿中 27hydroxycholesterol が、BA の診断マーカーとして有用である可能性を見出した。その結
果を裏付けるデータが得られるかどうかを、胆汁酸分析で検証したところ、Acidic
pathway のみで合成される胆汁酸が BA 群で上昇しており、BA における Acidic pathway
の亢進状態が推察された。この結果は、オキシステロール分析で得られたデータを裏付け
る結果であると考えられた。本研究により、診断の難しい BA に対して新たなバイオマー
カーを使用することで、診断の一助となる可能性を示した。さらに、オキシステロール分
析で得られた結果を、胆汁酸代謝経路に基づいて胆汁酸分析で検証するという新しいコン
セプトを持ち合わせている。小児肝臓学および分析学へ重要な貢献をなすと考えられる。
よって本論文は博士( 医学 )の学位請求論文として合格と認められる。

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10. 謝辞

本研究を遂行する機会を与えて下さり、御指導・御鞭撻を賜りました、東京大

学大学院医学系研究科 生殖・発達・加齢医学専攻 小児医学講座 小児外科学分

野 藤代 準 教授に厚く御礼申し上げます。同じく、本研究を遂行するにあたり、

御指導・御鞭撻を賜りました、久留米大学医学部小児科 水落 建輝 先生、木村

昭彦 先生、順伸クリニック胆汁酸研究所 入戸野 博 先生、武井 一 先生に深謝

致します。また、本研究に御協力下さいました、久留米大学医学部小児科 安田

亮輔 先生、坂口 廣高 先生、石原 潤 先生、高木 祐吾 先生、木下 正啓 先生、

山下 裕史朗 先生、久留米大学医学部外科学講座小児外科部門 橋詰 直樹 先生、

深堀 優 先生、順天堂大学医学部附属順天堂医院小児科・思春期科 東海林 宏道

先生、順天堂大学医学部附属順天堂医院小児外科・小児泌尿生殖器外科 宮野 剛

先生、九州大学大学院医学研究院小児外科学分野 吉丸 耕一朗 先生、松浦 俊治

先生、自治医科大学消化器一般移植外科 眞田 幸弘 先生、名古屋大学大学院医

学系研究科小児外科 田井中 貴久 先生、内田 広夫 先生、北海道医療大学大学

院薬学研究科生命物理科学講座薬品分析化学 村井 毅 先生、東北大学病院小児

外科 久保 有美子 先生、田中 拡 先生、佐々木 英之 先生、仁尾 正記 先生に

深謝致します。

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