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Leukocyte immunoglobulin-like receptor B4(LILRB4)はMMP-12発現を抑制し気腫性変化を緩和する

光根 歩 東北大学

2020.03.25

概要

【背景】
Leukocyte immunoglobulin-like receptor B4（LILRB4）は骨髄系細胞に発現する抑制性受容体である。肺に高度に発現しており、小細胞肺癌や喘息との関連が報告されているものの、COPD との関連は判明していない。

【目的】
手術肺切除検体とマウス肺気腫モデルを用いて、COPD 病態における LILRB4 の役割を解明することを目的とした。

【方法】
非喫煙者 21 名、非 COPD 喫煙者 16 名、COPD 患者 14 名を対象とした。フローサイトメトリーを用いて LILRB4 発現細胞及び発現レベルを調べ、LILRB4 発現と呼吸機能・画像所見含む臨床所見との関連を検証した。また、マウス肺での LILRB4 発現細胞を確認し、エラスターゼ投与による気腫と炎症所見を野生型マウスと LILRB4欠損マウスで比較した。

【結果】
ヒト肺では LILRB4 がマクロファージ、樹状細胞、単球に発現していることを確認した。非喫煙者、非 COPD 患者、COPD 患者の 3 群に分けて LILRB4 陽性割合を比較すると、COPD 患者では間質マクロファージの LILRB4 陽性率が著明に亢進していた。また間質マクロファージの LILRB4 陽性割合は呼吸機能と負に相関し、気腫面積の指標である Goddard スコアと正に相関していたものの、喫煙量や年齢とは相関していなかった。

次に野生型マウスと LILRB4 欠損マウスにエラスターゼを投与し、21 日後の気腫形成を比較した。LILRB4 欠損マウスの方が平均肺胞径・低吸収域領域の割合いずれも高く、気腫形成が亢進していた。LILRB4 欠損マウスで気腫が増悪する理由は、より強い炎症反応が生じるためだと考えた。しかし BAL の総細胞数、マクロファージ数、好中球数いずれも差は認めず、炎症性サイトカイン IL-1b、TNF-aの mRNA 発現も増加していなかった。そこで、肺気腫形成に寄与しており間質マクロファージが主要な産生細胞と報告されている MMP-12 に注目した。LILRB4 欠損マウスは野生型マウスと比較して MMP-12 mRNA 発現が有意に高く、さらに LILRB4 陰性間質マクロファージは LILRB4 陽性間質マクロファージと比較して MMP-12 mRNA 発現が亢進していた。以上の結果より、LILRB4 陰性間質マクロファージの MMP-12 産生亢進が肺全体での MMP-12 増加に繋がり、その結果気腫が増悪することが分かった。

【考察】
本研究で LILRB4 陰性間質マクロファージは MMP-12 産生が亢進していることが明らかになったが、その細胞内シグナルは解明できなかった。MMP-12 産生には IL4 や STAT6 が関与していること、また LILRB4 は SHP-1 発現を亢進し、SHP-1 過剰発現が IL-4 と STAT6 活性を低下させることが報告されており、LILRB4 が SHP-1 活性を通して IL-4 や STAT6 活性を抑制し、その結果間質マクロファージの MMP-12 産生が減弱するというメカニズムが示唆される。

また、LILRB4 陰性間質マクロファージは MMP-12 産生が亢進し、LILRB4 欠損マウスは気腫が増悪するにも関わらず、COPD 患者では間質マクロファージの LILRB4 発現が亢進しており、マウス実験とヒト肺検体で相反する結果となった。この現象の説明として、プロモーター領域に NF-kB を有する LILRB4 が炎症刺激により発現が亢進し、ネガティブフィードバック機構が働いて SHP-1 活性を介した MMP-12 産生シグナルを抑制している可能性が推測される。肝臓の慢性炎症疾患である非アルコール性脂肪性肝疾患において、同様の LILRB4 のネガティブフィードバック機構が報告されている。しかしこれらの仮説を立証するためにはさらなる研究が必要である。

【結論】
本研究では、COPD 患者で間質マクロファージの LILRB4 発現が亢進しており病態とも関連していること、また LILRB4 欠損マウスはエラスターゼによる肺気腫形成が著明に増悪し、これは間質マクロファージの MMP-12 産生増加に起因していることも示した。本研究により LILRB4 は間質マクロファージの MMP-12 産生を制御することで肺の気腫性変化を抑制することが示唆され、LILRB4 が COPD 病態に抑制的に関与する分子であることが明らかになった。

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