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鉄触媒を用いた芳香族化合物の位置選択的炭素-水素結合切断を経る官能基化反応に関する研究 (本文)

木村, 直貴 慶應義塾大学

2021.03.23

概要

炭素–水素結合の官能基化について
有機合成化学とは望みの有機化合物を人工的に合成する学問であり、新規合成手法の開発と共に今日まで発展し続けてきた。中でも遷移金属触媒を用いた分子変換は、有機分子のみによる化学量論反応では困難または多段階を要する化合物の効率的な合成ルートを可能にするため、有機合成において必要不可欠な手法となっている。例えばパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応では、従来困難であったビアリール骨格の構築が容易になるため、医薬品や機能材料の工業的製造や π 共役構造をもつ有機材料の合成等に広く用いられており、2010 年にノーベル化学賞を受賞している 1。

このように遷移金属触媒を用いた分子変換反応は有機合成に大きな影響を与えているが、その多くが反応性の高い官能基と遷移金属触媒の相互作用により反応が開始している。上 記のクロスカップリング反応もその例外ではなく、ハロゲンなどの反応性の高い官能基を 予め反応点に導入する必要があるため、その分だけ反応工程数が増加する。さらにその官 能基は生成物に取り込まれず、化学量論量の廃棄物が生じるため原子効率が低いという問 題もあった。

炭素–水素(C–H)結合は通常結合エネルギーが大きく不活性であるため、反応点として利用することは困難である。しかしこの C–H 結合を反応点として利用できるのであれば、反応工程数の削減や既存の手法では困難な化合物の合成が可能になる。そして反応の前後で失う官能基が無いため原子効率が高く、環境低負荷な有機合成手法となり得る。

遷移金属錯体による C–H 結合の切断を経る、触媒的な官能基化反応の最初の研究は 1955年の村橋による報告まで遡る。そこでは、芳香族アルジミンと一酸化炭素の反応をコバルト触媒存在下で行うことでベンゾラクタムの合成を行っている(eq. 0.1)2。おそらくこの反応では、イミノ基の配位を受けたコバルト触媒が近傍のオルト位 C–H 結合を切断しており、配向基を利用することで通常不活性な C–H 結合を反応点に利用できることを示した。その後、1969 年に守谷、藤原らはパラジウム触媒による芳香族化合物とオレフィンの酸化的カップリングによりC–H 結合のアルケニル化反応(eq. 0.2)3 を、そして 1978 年に山崎らはロジウム触媒による芳香族 C–H 結合のケテンへの付加反応(eq. 0.3)4 をそれぞれ報告している。これら 2 つの反応では基質が配向基をもたないため、位置選択性の制御には至っていなかった。1980 年代後半には配向基を利用した C–H 結合の官能基化の報告がいくつかあるが 5、依然として過酷な反応条件を必要とする点や、基質を大過剰用いる点、反応効率が悪い点、基質適用範囲が狭いといった問題が解決されていなかった。

そのような背景の中、1993 年に我々の研究グループは実用的な C–H 結合の官能基化の初めての例として、芳香族ケトンのオルト位 C–H 結合切断を経るオレフィンを用いたアルキル化反応を報告した(eq. 0.4)6。この反応ではケトンカルボニル基が配向基として働くことでオルト位選択的に反応が進行することを明らかとし、C–H 結合の官能基化において配向基を利用することが一般的な戦略となることを示した。それ以降 C–H 結合の官能基化は多くの研究者によって、主に利用できる基質および導入する官能基の種類の拡大に関して精力的に研究が行われ、現在では有機合成における一大研究領域となっている。

このように C–H 結合の官能基化は強力な手法であるが、反応を高効率で進行させるためにはルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウムなどの貴金属触媒が多くの場合で必要となる。貴金属は高価であるだけでなく、一般的に毒性が高い。そのため、実用的合成手法として利用するにはより安価で、毒性の低い金属の使用が望まれている 8。中でも鉄は地殻中に最も豊富に存在する遷移金属であるために安価、入手容易であり、そして生体に対する毒性が遷移金属の中で最も低く分類されているため、鉄触媒を用いた C–H 結合の官能基化はこの 10 年間で積極的に研究が行われるようになっている。

系中発生させた鉄触媒による C–H 結合の官能基化
鉄触媒を用いた実用的なC–H結合の官能基化は2008年に中村らにより初めて報告された(eq. 0.5)。この反応では 3 価の鉄塩とGrignard 試薬から調製される鉄触媒を用いて、sp2窒素の配位を利用した C–H 結合のアリール化を達成している。配位子として、含窒素 2 座配位子である 1,10-フェナントロリン(1,10-Phen)を用い、1,2-ジクロロイソブタンを酸化剤とすることで反応が円滑に進行する。中村らの実験的な機構研究を踏まえ、Chen らは DFT 計算により Fe(II)/Fe(III)/Fe(I)サイクル(Fig. 0.1)と Fe(III)/Fe(I)サイクル(Fig. 0.2)の 2 つの推定反応機構が可能であると提唱している 11。前者のメカニズムでは鉄 2 価種が、後者のメカニズムでは鉄 3 価種が活性種として、それぞれ oxidative hydrogen migration により結合の組み換えが起こりメタラサイクル中間体を与える。また、鉄 0 価種や鉄 1 価種が C–H 結合を切断することは妥当ではないという計算結果も得られた。

中村らは 2008 年の報告(eq. 0.5)以降、3 価の鉄塩/配位子/有機金属試薬を組み合わせた触媒系を利用して、様々な配向基をもつ基質において、sp2もしくは sp3 C–H 結合のアリール化、アルキル化、アリル化、アルケニル化、アミノ化に成功しており 12、現在では様々なグループが研究を行うようになった。

しかしながらこれらの反応では、Grignard 試薬といった高反応性の有機金属試薬を用いることで触媒活性種を発生させているため、いくつかの問題に直面する。まず 1 つ目に、利用可能な基質が制限されて反応の適用範囲が限定的になることが挙げられる。配向基として利用できるものは、アミドやイミン、ピリジンに代表される含窒素ヘテロ環といった、Grignard 試薬の求核付加を受けないものに限られ、求核付加を受けやすいケトンを配向基として利用することは困難である。ケトンは様々な化合物に見られる官能基であり、aldol 反応、Wittig 反応、Baeyer-Villiger 酸化反応など、数多くの分子変換反応に利用されるため、有機合成において最も有用な官能基の 1 つである。そのため、ケトンを配向基として利用することは利点となり得る。そしてもう 1 つの問題点は、反応機構の解明が困難になることである。鉄塩から系中で触媒活性種を発生させるため、鉄は様々な価数、およびスピン状態をとることが可能であり、反応機構の詳細が不明瞭となる。

低原子価鉄錯体による C–H 結合の切断および触媒的官能基化
系中発生ではなく、単離可能な低原子価鉄錯体による C–H 結合の切断は古くから知られている。1968 年に Hata らは DPPE(1,2-bis(diphenylphosphino)ethane)を配位子にもつ 0 価の鉄エチレン錯体を合成し、これを光照射もしくは加熱した(eq. 0.6)14。するとエチレンの放出が起こり、DPPE 中のフェニル基の C–H 結合が分子内で酸化的付加をし、鉄(II)ヒドリド錯体を与えることを見出した。

分子内 sp3 C–H 結合の酸化的付加も 1986 年に報告されている(eq. 0.7)15。ここでは、4 座ホスフィン配位子を有する鉄ジヒドリド錯体を光照射することで、水素分子の脱離により生じた 0 価鉄錯体に対して分子内 C–H 結合が酸化的付加を起こすと著者らは述べている。

分子間での C–H 結合の切断は 1978 年に Tolman らにより達成された。彼らはDMPE(1,2-bis(dimethylphosphino)ethane)配位子を有するヒドリドナフチル錯体からナフタレンが還元的脱離することで生じる 0 価の Fe(dmpe)2 に対して、様々な C–H 結合が酸化的付加を起こすことを報告している(Fig. 0.3)16。その後 Field らにより、FeH2(dmpe)2 を光照射することで水素分子を放出することでも、この Fe(dmpe)2 が生成することが明らかとなった 17。酸化的付加を起こす C–H 結合の種類は sp3、sp2、sp C–H 結合と幅広く、官能基を持たないペンタンやメタンのような炭化水素の C–H 結合も切断される。

これらの Fe(dmpe)2の反応性を利用して、Darcel らは 2015 年に芳香族 C–H 結合のボリル化が、触媒量の FeMe2(dmpe)2 により進行することを報告した(eq. 0.8)18。FeMe2(dmpe)2 は光照射によりエタンの放出を伴い 0 価の Fe(dmpe)2 を発生させることが可能であり、芳香族C–H 結合の酸化的付加、もしくはヒドロボランの B–H 結合の酸化的付加により反応が進行していると推定されている。さらに 2020 年の Docherty と Thomas らにより、FeCl2(dmpe)2も芳香族 C–H 結合のボリル化の触媒前駆体として働くことが示された(eq. 0.9)19。FeCl2(dmpe)2 はヒドリド源であるカルボン㓟ナトリウムにより FeH2(dmpe)2 へと変換でき、続く光照射により水素分子が脱離することで 0 価の Fe(dmpe)2 が発生する。触媒前駆体である FeCl2(dmpe)2 は、FeH2(dmpe)2、FeMe2(dmpe)2 と比べて空気、水分に安定であることが利点であり、フランやチオフェンといったヘテロ芳香族化合物が利用できることが報告されている。

1987 年に Jones らは Fe(PMe3)2(CNR)3 を触媒とすることで、光照射条件下でベンゼンのC–H 結合切断を経るイソシアニドとの反応により、芳香族アルジミンの合成を行っている(eq. 0.10)20。この反応は鉄錯体を触媒に用いた C–H 結合官能基化の最初の例である。推定反応機構を Fig. 0.4 に示した。光照射により 5 配位錯体からイソシアニドが解離した 4 配位錯体が触媒活性種と考えられており、そこからベンゼンの C–H 結合の酸化的付加、イソシアニドの移動挿入、イソシアニドの配位、還元的脱離によりアルジミンが生成する機構である。この反応は触媒的に進行するが、加えたイソシアニドは触媒活性種である 4 配位錯体に配位することで触媒不活性な 5 配位錯体へと戻るため、イソシアニドの濃度を低くする必要がある問題がある。興味深いことに、加熱条件では反応は進行しない。熱的には 5 配位錯体からトリメチルホスフィンが解離し、Fe(PMe3)(CNR)3 となる。この Fe(PMe3)(CNR)3は π-アクセプター性のイソシアニド配位子が 3 つあるため、金属の電子密度が低下し、ベンゼンの C–H 結合が酸化的付加しないと著者らは述べている。

述べてきたように、0 価の鉄錯体は酸化的付加により(ヘテロ)芳香族 C–H 結合と反応するとともに、水素分子も酸化的付加によりジヒドリド錯体を与える 16a。この反応性を利用して、Chirik らはピリジン上に NHC 配位子を 2 つ導入した 3 座配位子を有する鉄(0)窒素錯体を触媒とした芳香族 C–H 結合の㔜水素、トリチウムへの交換反応を報告している(eq. 0.11)21。薬剤を同位体標識した化合物を用いる手法は、薬剤の作用機序に関する情報を得るために有用であり、水素同位体交換反応は薬剤の開発研究に広く利用されている手法である 22。水素同位体交換反応では、Crabtree 触媒と呼ばれる[Ir(cod)(PCy3)(pyridine)]PF6などのイリジウム触媒を用いてこれまで研究が進められており、配向基を有する基質において、オルト位選択的な反応となっていた 23。一方、Chirik が開発した鉄触媒系では配向基との立体反発を避けてメタ位、パラ位での反応が進行する。

配向基を利用した低原子価鉄錯体による位置㑅択的な C–H結合の切断および触媒的官能基化
配向基を利用したオルト位選択的な C–H 結合の切断も知られており、1965 年に Pausonらによって鉄カルボニル錯体が芳香族イミンのオルト位 C–H 結合を切断することが報告されている(eq. 0.12)24。この鉄カルボニル錯体を触媒として、2016 年に Wang らにより芳香族イミンとアルキンの[4+2]環化付加型の反応による cis-3,4-ジヒドロイソキノリンの合成が報告されている(eq. 0.13)25。そして、ヒドロシランを用いた芳香族イミンのオルト位 C–H 結合のシリル化も、ノルボルネンを水素捕捉剤とすることで最近達成された(eq. 0.14)26。

配向基を利用した C–H 結合の切断として、eq. 0.11 に示した CNC 配位子を有する窒素鉄錯体はキレーションによるオルト位 C–H 結合の酸化的付加も受ける。Danopoulos らは 2009年に光照射条件下、アルジミンのオルト位 C–H 結合が切断された錯体の単離に成功している(eq. 0.15)27。

トリメチルホスフィン鉄錯体もまた配向基を利用したオルト位㑅択的な C–H の切断を起こすことが知られている 28。例えば、芳香族イミンのオルト位 C–H 結合は Fe(PMe3)4 錯体に酸化的付加を起こす(eq. 0.16)28a。このような特徴をもつトリメチルホスフィン鉄錯体であるが、eq. 0.16 に代表される量論反応のみが知られており、触媒的な、C–H 結合切断を経る官能基化には至っていなかった。

低原子価鉄錯体による芳香族ケトンのオルト位 C–H 結合の触媒的官能基化
述べてきたように、鉄塩から系中で発生させた触媒活性種を利用した C–H 結合の官能基化は中村らの先駆的な研究をもとに、ここ 10 年で盛んに研究が行われてきた。一方、量論量の単離可能な低原子価鉄錯体を利用した C–H 結合の切断は古くから報告例があるが、触媒反応への展開例はいまだ限られている。特に Fe(PMe3)4 錯体は eq. 0.16 に示した通り、芳香族イミンのオルト位 C–H 結合の酸化的付加を受けることが知られているが、触媒反応には展開されていなかった。そこで著者は、アルケンやアルキン等の C–H 結合の捕捉剤を用いることで、触媒的な芳香族ケトンのオルト位 C–H 結合の官能基化が 0 価の鉄触媒によって可能であると作業仮説を立てた(Fig. 0.5)。

第 1 章では、0 価鉄触媒による芳香族ケトンのオルト位 C–H 結合切断を経るオレフィンを用いたアルキル化反応について述べる(Fig. 0.6)。鉄触媒による C–H 結合の官能基化は盛んに研究が行われているが、利用できる基質の種類はいまだ限定的である。著者は系中発生法ではなく、単離可能な 0 価の鉄触媒を添加するのみで、芳香族ケトンとオレフィンのカップリング反応を達成した。同様の、芳香族ケトンとオレフィンの反応はこれまで貴金属触媒の利用が不可欠であったため 7b、卑金属触媒での初めての例となった。オレフィンとしては、ビニルシラン、脂肪族オレフィン、スチレン類のみならず、利用例が少ないビニルエーテル、エナミンも利用することができ、いずれのオレフィンに対しても C–H 結合が逆 Markovnikov 型で付加した生成物を与えることを見出した。特にビニルエーテルへの芳香族 C–H 結合の逆 Markovnikov 型付加を高収率で達成したのは本反応が初めてである。重水素標識実験の結果から、C–H 結合切断段階は反応の律速段階ではないと考えられる。

第 2 章では、カップリングパートナーとして N-アルケニルインドールを用いることで、アルキル化と共に 2-インドリル化が進行する反応について述べる(Fig. 0.7)。C–H 結合とオレフィンのカップリング反応において、電子豊富なオレフィンであるエナミンを利用した例は限られる 29,30。著者は第 1 章において、エナミンを用いた芳香族ケトンのオルト位 C–H結合のアルキル化が進行することを明らかにしている。本章においてその反応を N-ビニルインドールとのカップリングへ展開させることにより、エナミンの基質適用範囲拡大を目指した所、アルキル化生成物に加え、想定外のインドールの 2 位でのカップリング生成物も得られた。インドリル化体を与える反応機構は、鉄アルキル中間体(A)からの鉄の 1,4-転位であると推測される。金属の 1,4-転位は主にロジウムやパラジウムについて知られており31、鉄の 1,4-転位に関しては 1 例に限られる 13m。また、鉄触媒を用いた芳香族ケトンのオルト位 C–H 結合のアリール化、もしくはヘテロアリール化はこれまで達成されていなかったため、本反応は特徴的な反応と言える。

第 3 章では、三員環を有するオレフィンであるメチレンシクロプロパンをカップリングパートナーとして利用したホモアリル化反応について述べる(Fig. 0.8)。不活性 C–H 結合とメチレンシクロプロパンのカップリング反応は多くの報告例があるが 32、シクロプロピルメチル化反応や環化反応、アルケニル化反応などであり、他の遷移金属触媒系ではホモアリル基を導入することは達成されていなかった。本反応は様々な芳香族ケトンに適用することができ、オルト位にホモアリル基が導入された生成物が選択的に得られた。ホモアリル化生成物はさらなる変換に利用でき、カルボニル-オレフィンメタセシス反応によりジヒドロナフタレンへの誘導を行った。重水素化された芳香族ケトンとの結果から、本反応はメチレンシクロプロパンのFe–H結合への移動挿入により生成する鉄シクロプロピルメチル中間体から、β-炭素脱離、還元的脱離により進行すると考えられる。

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参考文献

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