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C-H結合修飾を基盤とするα-キラルアミン化合物合成法の開発

二宮, 良 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23137

2021.03.23

概要

窒素α位に不斉炭素を有するα-キラルアミンは創薬化学における重要なファーマコフォアの一つであり、これまでにα-キラルアミン部位を持つ多くの医薬品が上市されてきた。光学活性α-キラルアミン化合物の合成は主としてエナミドやイミンなどのsp2混成炭素を有する化合物群に対するエナンチオ面選択的な反応により達成されている。特に、不斉水素化反応や、不斉求核付加反応については様々な触媒的不斉合成法が開発され、成熟を迎えつつあるといえる。一方で、これらの手法では合成が困難な骨格も多数存在することから、骨格の更なる多様化を志向し、異なる方法論による合成法の開発が求められている。このような背景のもと、申請者はsp3混成のプロキラル炭素を有する基質を用いて、C-H修飾を基盤とするα-キラルアミンの合成法開発を目的として研究を行った。

1) Rh触媒を用いるシリル基β位C(sp3)-Hアミノ化の反応機構解析
申請者の所属研究室ではロジウムナイトレノイドを活性種とするシリル基β位C(sp3)-Hアミノ化反応を開発している。申請者は本反応をエナンチオ選択的反応へと展開する上での問題点を解決すべく反応機構解析を行った。その結果、C-H挿入段階が律速段階ではないが、ロジウムナイトレノイドが短寿命のため基質の反応性が重要であることが分かった。そこで新規基質の探索を行った結果、環内にケイ素を有する基質が本反応に高い反応性を持つことを見出し、問題点であった基質量低減を達成した。また、C-H挿入段階についてDFT計算による解析を行うことで、本反応の進行にC-Si結合の高い電子供与性が重要であることが示唆された。

2) Rh触媒を用いるエナンチオ選択的シリル基β位C(sp3)-Hアミノ化
近年ケイ素原子を炭素原子の生物学的等価体として医薬品候補化合物に導入する研究が行われているが、含ケイ素骨格構築の困難さによりこれらの試みは未だ発展途上にある。一方、エナンチオ選択的C(sp3)-Hアミノ化は脂肪族化合物を直接光学活性アミンへと変換する強力な手法であるが、分子間反応では位置選択性制御の問題が生じるため報告例はベンジル位やアリル位C(sp3)-H結合を反応点とするものに限られていた。申請者は開発したシリル基β位C(sp3)-Hアミノ化の不斉反応への展開を行い、アルキルシランの直接的な光学活性アミノシランへの変換を達成した。不斉ロジウム二核錯体を用いることで、環内にケイ素を有する基質に対するC( sp3)-Hアミノ化が、高い位置選択性を伴いながら中程度の不斉収率で進行した。

3) 芳香族臭素化によるσ-対称1,1-ジアリールメチルアミンの不斉非対称化
光学活性1,1-ジアリールメチン類は医薬品に多く含まれる重要な骨格であり、近年新たな不斉合成法として芳香族官能基化を伴うσ-対称1,1-ジアリールメチン化合物の不斉非対称化が活発に研究されている。申請者は所属する研究室で独自に開発された求核触媒をブレンステッド塩基として用いることで、フェノールの臭素化によるσ-対称1,1-ジアリールメチルアミンの不斉非対称化を開発した。側鎖にトリプトファン誘導体を有する触媒を用いることで高い不斉収率 (最高98% ee) で臭素化が進行した。触媒、基質の混合物の1H NMRから、触媒が基質と複合体を形成することで基質のフェノール環が非対称化されエナンチオ選択的臭素化が進行している可能性が示唆された。また、実験、計算化学的手法に基づき遷移状態における相互作用様式を提唱した。

4) 芳香族臭素化によるσ-対称1,3-ジアリールプロピルアミンの不斉非対称化
光学活性1,3-ジアリールプロピルアミンの直接的不斉合成はα-キラルアミン類の合成における未解決課題の一つであり、不斉非対称化による合成法は遷移金属を用いた三例しか存在しない。申請者は所属する研究室で開発された遠隔位不斉非対称化反応の知見を活かし、本課題に取り組んだ。その結果、1,1-ジアリールメチルアミンの場合とは異なり、脂肪族アミドを側鎖とする触媒を用いることで、世界初の芳香族臭素化によるσ-対称1,3-ジアリールプロピルアミンの不斉非対称化を最高90% eeで達成した。

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