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LSD1 metabolically integrates osteoclast differentiation and inflammatory bone resorption through HIF-1α and E2F1

Doi, Kohei 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24190

2022.09.26

概要

関節リウマチを始めとする炎症性関節炎では破骨細胞が活性化して骨破壊が生じる。これにより患者のQOLを低下させ、機能障害や死亡のリスクを高める。デノスマブなど、破骨細胞の機能を抑制する治療薬は炎症性関節炎における骨破壊進行を抑制する。しかし、長期投与には顎骨壊死・非定型骨折など副作用の問題がある。炎症環境下での破骨細胞活性化の機序を解明することにより、炎症性関節炎特異的な新規の治療薬の発見につがなる可能性がある。LSD1はヒストンの脱メチル化により遺伝子の発現を調整する。ヒストンだけでなく、タンパクも脱メチル化することにより、細胞の分化・増殖を制御する。炎症環境下における破骨細胞分化や骨吸収において、多機能分子であるLSD1の役割について検討した。

LSD1特異的阻害剤やRNAiによるsilencingを使用し、ヒト単球での破骨細胞分化への影響を解析した。LSD1を抑制することで破骨細胞分化は抑制された。また、破骨細胞分化関連遺伝子の発現も抑制された。破骨細胞分化において、LSD1は促進因子であった。つぎに、RANKLや炎症性サイトカインによるLSD1の発現制御を解析した。関節リウマチ患者の滑膜において、LSD1陽性細胞の割合は増加していた。RANKLやTNFα刺激によりLSD1タンパクの発現は亢進した。RANKLによるLSD1タンパクの発現亢進はm-TOR依存性であった。

RNA Sequenceにより破骨細胞分化におけるLSD1の役割について検討した。破骨細胞分化においてLSD1を抑制することで、低酸素および細胞周期パスウェイが抑制されることが示唆された。実際、細胞周期に関わるMycの発現やE2F1の標的遺伝子の発現も抑制されていた。HIF-1αは通常低酸素環境下のみで検出されるが、正常酸素下においてもRANKL刺激で発現を認めた。LSD1を抑制することでHIF-1αとE2F1の発現はともに抑制され、その標的遺伝子も抑制された。また、HIF-1αとE2F1はともに糖代謝を調整すると報告されており、解糖系について評価を行った。破骨細胞分化において解糖系が亢進するが、LSD1阻害剤を投与することで解糖系は抑制された。

HIF-1αのcis-eQTL解析および関節リウマチ患者のHIF-1αの発現と骨破壊の関係について検討した。RA患者においてHIF-1αの発現の多寡と骨破壊に相関を認めた。低Ca食による骨粗鬆症促進マウスモデルやSKGマウスによる関節炎モデル・TNF-Calvaiaモデルにおいて、骨吸収におけるLSD1の役割について検討を行った。マウスへの低Ca食投与により、破骨細胞分化の亢進や海綿骨の骨量減少を認めた。LSD1阻害剤を投与することでこれらを抑制した。SKGマウスによる関節炎惹起により、炎症環境下において破骨細胞分化の亢進や骨びらんの悪化、海綿骨の骨量減少を認めた。LSD1阻害剤を投与することでこれらを抑制した。TNF-Calvaiaモデルにておいても、TNF-α投与により破骨細胞が活性化し、LSD1阻害剤により抑制した。

本研究により、1.LSD1は破骨細胞分化においてRANKLおよびTNF-αにより誘導される。2.LSD1はHIF-1α・E2F1を制御して解糖系を調整することで破骨細胞分化を促進する。。3.マウスの骨粗鬆症促進モデル・関節炎モデルにおいて、LSD1阻害剤は骨量減少を抑制する、ことが示された。これらの結果から、LSD1を標的とした治療は、炎症環境下における骨破壊の新たな治療法となりうることが示唆された。

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