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リアルワールドデータ解析に基づく抗TNF-α抗体医薬品の適正使用に関する研究

増井, 翔 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24562

2023.03.23

概要

リアルワールドデータ解析に基づく
抗 TNF-α 抗体医薬品の適正使用に関する研究

2022

増井







言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 01



第Ⅰ章

日本の保険請求データベースを利用したインフリキシマブ治療継続率調

査・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 03
Ⅰ-1 方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 04
Ⅰ-2 IFX 処方継続率の解析 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 07
Ⅰ-3 IFX 処方継続率に関連する患者特性の評価 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 11
Ⅰ-4 IFX 処方中止後の治療パターンの記述・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18
Ⅰ-5 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18
第Ⅱ章 自施設コホート調査に基づく関節リウマチ患者における血中インフリキシマブ濃
度測定の有用性評価・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23
第1節 血中 IFX 濃度測定による二次不応答評価・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23
Ⅱ-1-1 方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 24
Ⅱ-1-2 対象患者の選定 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 26
Ⅱ-1-3 RA 患者血中 IFX 濃度と臨床効果との関連性 ・・・・・・・・・・・・・・ 26
Ⅱ-1-4 血中 IFX 濃度に基づく患者背景および疾患活動性の比較・・・・・・・・・・ 31
Ⅱ-1-5 血中 IFX 濃度と ADA 陽性率との相関 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 34
Ⅱ-1-6 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 35
第 2 節 血中 IFX および IL-6 濃度測定による二次不応答予測・・・・・・・・・・・ 37
Ⅱ-2-1 方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 37
Ⅱ-2-2 対象患者 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 39
Ⅱ-2-3 トラフ血清中 IFX および他のバイオマーカーの濃度の相関 ・・・・・・・・ 40
Ⅱ-2-4 IFX 治療中止の予測・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 44
Ⅱ-2-5 その他の臨床イベント ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 44
Ⅱ-2-6 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 49

第Ⅲ章 質量分析系を用いた生体内投与後のエタネルセプト構造変化の解析・・・・・ 51
Ⅲ-1 方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 52
Ⅲ-2 分析系の確立 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 57
Ⅲ-3 RA 患者血中 ETN の N 末端プロファイル ・・・・・・・・・・・・・・・・ 58
Ⅲ-4 マウス血中における ETN の N 末端切断・・・・・・・・・・・・・・・・・ 59
Ⅲ-5 In vitro における ETN の N 末端切断と DPP-4 の寄与・・・・・・・・・・・ 59
Ⅲ-6 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 66


論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 68



辞・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 70

論 文 目 録・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 72
引 用 文 献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 73

緒言

抗体医薬品は昨今の悪性腫瘍や慢性炎症性疾患の治療において不可欠な存在である。
腫瘍壊死因子(TNF)-α を標的とする抗 TNF-α 抗体医薬品は、種々の慢性炎症性疾患の治
療成績向上に貢献してきた 1-3。一方、その血中薬物濃度低下に起因する治療応答性の減弱
が大きな課題とされる 4-6。血中濃度低下因子として、治療開始時の高い血中 TNF-α 濃度 7、
医薬品の免疫原性に惹起され産生される抗薬物抗体(ADA)8 などが発見されてきた。抗
TNF-α 抗体医薬品の血中濃度が治療応答性と相関することが明らかとなっており

9-12、個

別化投与設計支援ツールである治療薬物モニタリング(TDM)がその治療最適化に貢献
すると考えられる。加えて、抗体医薬品の薬物動態を評価するうえでは、その生体内構造
変化(バイオトランスフォーメーション)を考慮する必要がある。タンパク質医薬品の開
発段階において代謝物研究は不必要とされるものの、構造変化の情報は適切に薬物を定量
するうえでも重要となる 13。以上より、抗体医薬品を用いた治療の最適化において、その
体内動態を正確に理解し評価する必要性が示唆される。
近年、臨床現場における薬物治療の実態や長期の臨床転帰の評価を目的とした、実臨
床(リアルワールド)データの活用が注目されている。治験などの無作為化比較試験は内
的妥当性の最も高い研究手法であり、治療薬の有効性と安全性の評価に絶対的な役割を担
う。しかし、その厳格な試験デザインに起因する研究限界が存在し 14、結果はしばしば実
臨床での患者集団に対する外的妥当性を欠く。無作為化比較試験の結果を補完する手段と
して、リアルワールドデータを用いた観察研究の実施が重要とされる

15,16

。リアルワール

ドデータはさまざまなソースから収集可能である 17。保険請求データは医療保険の請求に
あたって使用されたデータであり、副次的に後方視的観察研究に活用される。全国規模の
医療データを利用可能であることからサンプルサイズが大きく、慢性炎症性疾患を含む希
少疾患の治療実態を把握、評価するうえで役立つ。しかし、格納されるデータ種が限られ、
臨床転帰や検査値は不明、あるいは欠損を伴う。また、保険診療の枠組みの中では測定さ
れない検査項目なども利用できない。他方、電子カルテデータや患者レジストリでは、サ
ンプルサイズが制限されるものの、患者レベルの詳細な疾病管理情報を評価可能な点に優
れ、継続的なデータ収集を通じて患者の臨床転帰を経時的に調査できる。また、患者由来

1

の試料を利用できる場合、注目する物質の定量・定性が可能となり、治療の有効性や安全
性との相関評価や因果推論を通じた新規バイオマーカーの同定が期待される。このように、
リアルワールドデータはその種類に応じて格納される情報の規模や網羅性などの特徴に差
異があることから、各特性を活かしたリアルワールドエビデンスの構築とそれらの統合的
活用を通じて、実臨床における薬物治療の最適化が実現されうる。
以上の背景のもと、著者は抗 TNF-α抗体医薬品の適正使用のためのエビデンスを構築す
べく、実臨床での治療応答性や体内動態に影響する因子の解明を目的に、種々のリアルワ
ールドデータに基づく検討を行った。第 I 章では日本の保険請求データを用いて実臨床に
おける抗 TNF-α 抗体医薬品インフリキシマブ(IFX)の治療継続率を記述し、IFX 継続率
は疾患ごとに異なること、無作為化比較試験の結果とも必ずしも一致しえないことを明ら
かにした。第 II 章では、自施設の関節リウマチ(RA)患者コホート調査から、血中 IFX
濃度評価が二次不応答患者の発見につながることを見出した。また、血中 IFX 濃度と血中
インターロイキン(IL)-6 濃度をあわせて評価することで、二次不応答発生のリスクを予
測しうる可能性を示した。第 III 章では質量分析系を活用した構造分析により、抗 TNF-α
抗体医薬品エタネルセプト(ETN)のバイオトランスフォーメーションを検証し、ETN の
N 末端 2 アミノ酸が生体内で切断されることを見出した。
以下、本研究によって得られた結果を論述する。

2

第 I 章 日本の保険請求データベースを利用したインフリキシマブ治療継続
率調査
IFX はヒト TNF-α に対して特異的に結合するキメラ型モノクローナル抗体医薬品である。
本剤は 2002 年 1 月にクローン病(CD)治療の効能・効果で厚生労働省より製造販売承認
を取得し、その後に潰瘍性大腸炎(UC)
、乾癬(Pso)
、RA などの適応症で追加承認を取
得している。IFX の導入により、従来の治療法に抵抗性を示す患者の生活の質(QOL)が
改善された 18。しかし、IFX の長期投与に伴う薬効の低下が一部患者において認められ、
治療上の課題とされる 6,19,20。これまでに、抗体医薬品の薬物動態および治療応答性におけ
る個体間変動に関連するいくつかの要因が報告されている 21。例として、抗体医薬品の免
疫原性や使用期間の長さ、疾患の活動性の高さおよび罹病期間の長さ、患者の肥満度の高
さなどが、治療効果の早期消失と関連する 8,22-25。このように治療効果の予測因子を理解す
ることは、IFX 治療の個別化と患者予後の改善に役立つと考えられる。
無作為化比較試験は治療介入の有効性を評価するための標準的試験デザインである

26,27



有効性とは試験環境下における治療に関連した利益や改善の程度を意味するが、そのよう
な有効性は実臨床での有用性につながるとは限らない 28。被験者には、年齢、病期、併用
治療、臨床検査値などの患者特性に基づく適格基準を満たすことが要求される。また、試
験期間は一般に遅発性イベントの検出には短い場合がある。このような試験デザインの制
約により、無作為化比較試験は必ずしも現実の治療状況を模倣していない可能性がある 14。
抗体医薬品による治療を受けた RA29 および CD30 患者に関する過去の研究では、無作為化
比較試験の適格基準を満たす患者はそうでない患者よりも奏功率が向上したことが示され
ている。安全性に関しても、無作為化比較試験への参加が不適格とされた Pso 患者集団に
おける有害事象リスクの増大が検出された

31,32

。これらの報告は、実臨床から得られるエ

ビデンスを提供し、治療特性に関連する未知の側面を明らかにしうる観察研究の必要性を
強調するものである 15。治療継続期間は、有効性の持続のみならず、不応答、効果消失、
有害事象など治療の負の側面も反映する、実臨床での治療有用性の指標とされる 28。治療
継続期間をアウトカムとした非介入かつ縦断的な観察研究は、実臨床における治療実態を
評価し、IFX 治療の有用性を推定するために不可欠である。
本章では、臨床現場における IFX の長期的な治療実態を明らかにすることを目的に、
3

CD、UC、Pso、RA 患者における IFX 治療の 5 年継続率について、日本における大規模な
保険請求データベースに基づき検討した。さらに、各疾患群における IFX 治療継続率に関
連する患者因子を探索した。

Ⅰ-1 方法
Ⅰ-1-1 データベースと研究デザイン
株式会社日本医療データセンター(JMDC; Tokyo, Japan)が構築した保険請求データ
ベース(JMDC データベース)を利用した 33。JMDC データベースは 2015 年以降の複数
の雇用型社会保険加入者とその被扶養者に関する情報から構成されている。日本国内
の病院や地域薬局から健康保険組合に毎月提出される診療報酬請求書に基づき、患者
の人口統計情報(性別、年齢、保険種別)
、入院・外来診療報酬請求データ、臨床診断
の情報が格納されている。本研究では、2005 年 1 月から 2017 年 6 月までの加入者デー
タを解析対象とし、JMDC データベースから抽出した CD、UC、Pso、RA 患者のデータ
に基づき後方視的な記述疫学研究を実施した。

Ⅰ-1-2 倫理的配慮
本研究は京都大学大学院医学研究科・医学部及び医学部附属病院医の倫理委員会の
承認 (承認番号:R2517)を得て実施した。すべてのデータは被保険者ごとに作成され
た固有の識別番号と紐付けられており、個人を特定可能なデータは本研究では使用し
ていない。患者情報はデータベース提供者によって匿名化されているため、インフォ
ームドコンセントは取得しなかった。個人情報を含むオリジナルデータへのアクセス
は不可能であった。

Ⅰ-1-3 IFX 治療継続率調査
(1) 患者組入基準
解析対象者は、国際疾病分類第 10 版(ICD-10)および解剖学的治療化学分類(ATC)
の各コードに基づき同定した。IFX 投与の保険請求(ATC: L04AB02、先行品とバイオ
シミラーとの区別なし)および CD、UC、Pso、RA いずれかの診断の両方を、調査期

4

間中に少なくとも一度でも受けた患者を解析対象として選択した。既報を参考に各疾
患に対応する ICD-10 コードを定義し(Table I-1)34-37、これに則り患者を 4 つの疾患カ
テゴリーのいずれかに分類した。一部の患者は、除外できない鑑別診断として複数の
診断コードを有した(例: K50、K51)
。このような場合、IFX 治療期間中に最も頻繁に
登録されたものを主たる診断病名とした。IFX 治療期間中に異なる複数の診断コード
が同じ回数登録された場合は、IFX 治療期間を含む全期間中において最も多く登録さ
れたコードに基づく診断病名を選択した。
Table I-1. ICD-10 codes-based definitions of diseases used in data analysis
Diseases

International Classification of Diseases 10th Revision (ICD-10) codes

CD
UC
Pso
RA

K50
K51
L40
M058, M059, M060, M068, M069

IFX 投与開始日の 4 ヵ月前から 12 ヵ月後までの間に、JMDC データベースに継続的
に登録されていた患者を解析対象とした。Index date は調査期間中の IFX 初回処方日と
した。無作為化比較試験と同様に、IFX の新規使用者のみを含めるため、最初の IFX
処方より少なくとも 4 ヵ月間前の期間中に IFX 処方歴がない患者のみを選択した。

(2) 除外基準
上述の患者選択フローを経てもなお CD、UC、Pso、RA のうち複数の診断コードが
登録されていた患者は除外した。また、維持療法としての用法が厚生労働省から承認
される前に IFX の処方が開始された患者も除外した。日本では、2003 年 7 月に RA、
2007 年 11 月に CD、2010 年 1 月に Pso、2010 年 6 月に UC で、IFX の維持療法が承認さ
れた。

5

Ⅰ-1-4 変数とアウトカムの定義
本研究の主要評価項目は、IFX 治療の 5 年間継続率とした。IFX 治療の継続期間は、
index date から IFX 処方中止または各観察期間(保険継続期間)の終了までとした。IFX
の処方中止は、少なくとも 4 ヵ月間連続して IFX の保険請求がないことと定義した。
患者情報のうち、観察期間、IFX 開始時の年齢、および IFX の平均投与量は連続変数
として解析に用いた。カテゴリカル変数は、性別、IFX 開始前 12 ヵ月以内の他の抗体
医薬品の使用、IFX 開始前および開始後 3 ヵ月以内の併用薬の使用とした。IFX 開始前
に使用した抗体医薬品には、日本において 2017 年 6 月までに CD、UC、Pso または RA
の治療に承認されていた Table I-2 に示す医薬品を含めた。併用薬はアザチオプリン
(AZA、ATC: L04AX01)
、メトトレキサート(MTX、ATC: L04AX03)
、プレドニゾロン
(PSL、ATC: H02AB06)とした。

Table I-2. ATC codes of biologics approved for CD、UC、Pso, or RA treatment
Biologics

Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) codes

Abatacept

L04AA24

Adalimumab

L04AB04

Brodalumab

L04AC12

Certolizumab pegol

L04AB05

Etanercept

L04AB01

Golimumab

L04AB06

Ixekizumab

L04AC13

Secukinumab

L04AC10

Tocilizumab

L04AC07

Ustekinumab

L04AC05

Ⅰ-1-5 IFX 中止後治療パターン調査
IFX 中止後 3 ヵ月および 12 ヵ月以内における再治療パターンに関するサブ解析を実
施した。解析期間中に IFX 治療を中止し、その後少なくとも 6ヵ月の追跡調査期間があ
った患者集団を対象とした。再治療は、上述の IFX 以外の抗体医薬品(Table I-2)
、また
は外用薬を除くタクロリムス(ATC:L04AD02)、シクロスポリン(ATC:S01XA18)
の新規処方と定義した。
6

Ⅰ-1-6 統計解析
IFX 処方継続率を示すために、Kaplan-Meier 曲線を描画した。継続率の差の評価には
log-rank 検定を用いた。Cox モデルにおいて、各変数が各疾患群における IFX 処方継続
率に及ぼす影響の有意性を Wald 検定で検証した。各疾患群内で、Wald 検定から抽出さ
れた有意な変数に基づき患者を 2 群に分け、2 群間で IFX 治療の継続率を比較した。粗
解析で有意差が認められた場合、1:1 の傾向スコア(PS)マッチングを用いて 2 群間の
患者背景の差を調整し、調整後の患者集団における再解析を実施した。PS を推定する
ためにロジスティック回帰モデルを当てはめ、適合の正確さを評価するために c-index
を算出した。最近傍マッチング法を用いて、各患者はキャリパー(0.2×標準偏差)内で
最も近い PS を持つ別の患者とマッチングした。患者背景(Table I-3)に示した変数は、
各群間の比較で着目したものを除き、すべて PS モデルに含まれた。統計的有意性は p
<0.05 とした。解析には JMP® Pro 15(SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)を使用した。

Ⅰ-2 IFX 処方継続率の解析
患者選択の流れを Fig I-1 に示す。観察期間中に少なくとも 1 回 IFX を処方された 1,933
名の患者データを入手した。除外基準に則り 1,155 人を解析から除外し、合計 778 名
(CD: 281 名、UC: 234 名、Pso: 41 名、RA: 222 名)を解析対象とした。対象患者の特徴を
Table I-3に示す。RA 患者を除き、患者の過半数が男性であった(CD, 82.9%; UC, 65.0%; Pso,
82.9%; RA, 30.6%)
。IFX 投与開始前の 12 ヵ月間における抗体医薬品の使用は、いずれの
疾患群も約 90%の患者には認められなかった(CD, 86.5%; UC, 92.7%; Pso, 92.7%; RA, 91.4%)

IFX 投与前に AZA を使用していたのは、CD 患者の 17.1%、UC 患者の 28.2%であった。
IFX 投与開始後は、CD 患者の 18.9%、UC 患者の 31.2%が AZA を併用した。RA 治療にお
いて、IFX 開始前 86.0%、開始後 91.0%の患者が MTX の投与を受けた。

7

Number of patients having
ATC of L04AB02 at any time:
1,933

Number of patients having both
ATC of L04AB02 and ICD-10
selected:
1,847

Excluded 76 patients without following diagnosis
(ICD-10):
• CD (K50)
• UC (K51)
• Pso (L40)
• RA (M058, M059, M060, M068, M069)
and 10 patients whose diagnosis could not be
determined.

Excluded 851 patients having a prescription for
IFX in the 4 months prior to the index date.
Number of patients who
initiated IFX treatment during
observation periods:
996
Excluded 199 patients without at least 12 months
follow-up periods after the index date.
Number of patients with at
least 12 months of follow-up:
797

Number of patients for analysis
of IFX persistence rates:
779
(CD: n = 281, UC: n = 235,
Pso: n = 41, RA: n = 222)

Excluded patients who had initiated IFX before
the approval of maintenance therapy:
• 18 patients with CD (before November 2007)
• 0 patients with UC (before June 2010)
• 0 patients with Pso (before January 2010)

Fig I-1. Flow chart of the study selection. Abbreviations: ATC, Anatomical Therapeutic Chemical; CD,
Crohn’s disease; ICD-10, International Classification of Diseases 10th Revision; IFX, infliximab; Pso,
psoriasis; RA, rheumatoid arthritis; UC, ulcerative colitis.

8

Table I-3. Demographics of patients for the analysis of IFX persistence
CD (n = 281)
Observation (insurance) period, mean months (SD)
86.0 (39.0)
Sex, n (%)
Male
233 (82.9)
Female
48 (17.1)
Age at IFX initiation, mean years (SD)
32.8 (11.6)
Dose of IFX (mg)
mean (SD)
379. ...

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