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Fontan術後患者の抗血栓療法における直接経口抗凝固薬の有効性と安全性についての研究

川松, 直人 筑波大学 DOI:10.15068/0002002100

2021.12.02

概要

1-1 増加する成人先天性心疾患
先天性心疾患診療領域において満15歳以上は成人期症例として扱われる.本邦でも1970年代から心臓手術法の目覚ましい発展1-3,人工呼吸器4や新たな薬剤の普及5,6,さらに1980年代以降の非侵襲検査機器の開発により7,多くの先天性心疾患患者は複雑な形態であっても成人期に到達できるようになった8-10.こういった医療の発展により現代では先天性心疾患を合併した新生児の約90%が成人期診療に移行することが期待されている2,11.この結果,成人期における先天性心疾患有病率は劇的に増加し,2007年には本邦15歳以上の人口1億447万9000人のうち,報告されているだけでも成人期患者数40万9101人(1000人あたり3.92人)が確認され,さらには年に約9000人ずつの増加が見込まれている12.

先天性心疾患患者の多くは定期的な通院が必要であり,なかには生涯を通じての投薬や成人期に移行してからの再手術が必要になる症例も少なくない.成人先天性心疾患患者では就学,就労,妊娠出産に際して診療サポートを必要とするなど,専門性の高い診療体制の構築の必要性が認識されている.

1-2 Fontan手術とは
左心室あるいは右心室どちらか一方の心室低形成や不十分な房室弁形成などを原因として,体循環を担う心室と肺循環を担う心室の2つの心室による循環動態を確立できない複雑な先天性心疾患は機能的単心室血行動態と呼称される.単心室,純型肺動脈閉鎖,三尖弁閉鎖,左心低形成などの疾患群がそれに該当する.機能的単心室血行動態では体循環と肺循環がそれぞれ独立していないために動脈血と静脈血が混じり合いチアノーゼとなる.このチアノーゼによる臓器低酸素負荷や短絡血流による心室への容量負荷を軽減することを目的に,肺循環への駆出心室をバイパスし,大静脈を直接肺動脈へ接合する術式がFontan手術である13.

Fontan手術は1971年に初めて報告され13,医学の発展とともに技術的変更 を経ており,現在では主に3種類の術式のFontan手術後の成人症例が生存している.まず右心耳を右肺動脈に吻合する心房肺動脈吻合(Atriopulmonary connection; APC)法が報告された.APC法は進行性心房拡大による血栓や不整脈といった合併症が出現することから,これを改良した上下大静脈肺動脈吻合 (Total cavopulomonary connection; TCPC)法が考案された.この TCPC 法は心房壁の一部を利用する心房内側方トンネル(Lateraltunnel; LT)法と心外導管を下大静脈と肺動脈に直接吻合する心外導管(Extra-cardiacrerouting; ECR)法の2つに分けられる14.

成人期先天性心疾患のチアノーゼの有無,肺高血圧を含むその形態・血行動態の複雑性,修復手術,合併する弁膜症,不整脈の程度,および運動機能分類からの重症度分類によると15,Fontan術後患者は重度複雑性病態に分類される.日本循環器学会による循環器疾患診療実態調査によれば2015年以降,每年400件前後のFontan手術が行われている10.他の先天性心疾患同様,成人期に到達するFontan術後患者は今後さらに増加していくことが予想される.

1-3 Fontan循環の病態生理と遠隔期合併症
Fontan術後患者に特徴的なその血行動態はFontan循環と呼ばれる.Fontan 循環ではいわゆる低心拍出が主となる慢性心不全病態を呈するが,この低心拍出を代償するための慢性的な静脈圧上昇が腹部臓器への悪影響をもたらす17.具体例としてFontan associated liver dysfunction (FALD)と呼ばれる肝機能障害や18,腎機能19,2G,腸管21への影響,さらには糖脂質代謝異常22,23が注目され ている.またチアノーゼの残存と増悪も懸念される影響のひとつである24. Fontan循環における他臓器への影響は多岐にわたり,全身疾患としての認識と専門的管理が重要である25.

1-4 Fontan術後の血栓予防
Fontan術後患者では術後10数年を経て成人期に移行する頃に血栓塞栓性合併症が増加することが報告されている26.血栓塞栓性合併症はFontan術後患者の遠隔期管理における主要課題のひとつである.この血栓塞栓症はFontan術後患者の死因の約8%を占めると報告されている27.血栓形成の病態生理および要因は,完全には解明されていない.肺循環に駆出心室を欠くため,非拍動循環となり血流が停滞しやすいこと,Fontan導管をはじめとした補綴物の存在,右左短絡およびそれに伴う低酸素血症,盲端となっている切除後肺動脈,心房性不整亂 および凝固異常など多様な血栓素因がこれまでに推定されている28-30.このように成人Fontan術後患者では血栓素因を有する症例が多く,血栓症の予防が必要となる.従来の抗血栓療法に関する後ろ向き研究は,主にワルファリンあるいはアスピリンが用いられてきた31-33.ワルファリンおよびアスピリンを用いていた症例群では抗血栓療法を行わない症例と比較して有意に血栓塞栓性合併症が少ない32,33. —方でワルファリンとアスピリンのどちらがより適した選択であるのかについては一貫した見解は得られておらず,Fontan術後患者の抗血栓療法は確立されていない15.このため抗血栓薬は医師や各機関の個別の判断に基づいて使用されてきた.

近年,後天性心疾患の心房細動の抗血栓療法の第一選択薬として,直接トロンビン阻害薬のダビガトランや第Xa因子阻害薬のアピキサバン,リバロキサバン,エドキサバンを含む直接経口抗凝固薬(Direct oral anticoagulant; DOAC)が普及している34,35.後天性心疾患の心房細動患者を対象としたDOACとワルファリンを比較した大規模臨床試験の結果,DOACは血栓塞栓イベントの点ではワルファリンに劣らず,頭蓋内出血イベントの発生率ではワルファリンよりも優れていることが示されたことによる36-39.さらに,リバロキサバン,アピキサバン,エドキサバンは静脈血栓塞栓症の治療および予防に有効で安全な薬剤として認められている40.

こういった有効性と安全性を考慮すると,DOACはFontan術後患者の抗血栓療法としても有用かつ安全であると期待される.しかし,DOACは希少難病であるFontan術後患者の血栓予防にはエビデンスが不十分であることを理由に,推奨されていない41.

ワルファリンは,食事中のビタミンKをはじめ,相互作用をもつ薬剤が数多く存在する.ワルファリンがその有効性を発揮するためには定期的に血液検査を行い,プロト ロ ンビン国際標準比(Prothrombin time international normalized ratio; PT-INR)を2.0-3.0にコントロールする必要がある34.しかし若年者の多いFontan術後患者は就学や就労の都合から頻回の通院が困難な場合も多い.このように比較的高齢者が多い後天性心疾患とは大きく異なる社会的特徴や, 有用性への期待からDOACは実臨床でFontan術後患者への処方が徐々に増えてきている.そのためFontan術後患者におけるDOACの安全性と有効性に関するデータの必要性が高まっている.

1-5 目的
本研究ではFontan術後患者を対象にDOACの有効性と安全性を後ろ向きに解析することを目的とした.

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