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炎症関節におけるシトルリン化Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4と好中球遊走におけるその潜在的意義の検討

長田, 侑 筑波大学

2021.08.03

概要

関節リウマチ（Rheumatoid arthritis：RA）は、関節の慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患であり、その発症には環境要因、遺伝的要因、ホルモンを含む複数の要因が報告されている[1,2]。 RA における免疫応答の 1 つの特徴は、抗シトルリン化蛋白抗体
（Anti-citrullinated protein antibody: ACPA）の産生である[3]。ACPA は RA 患者においてその症状の発症に先行して血中に出現する[4]。RA 患者の滑膜組織に存在する多数のシトルリン化蛋白はその自己抗原として作用すると考えられる[5]。

このシトルリン化はペプチジルアルギニンデイミナーゼ（Peptidylarginine deiminase : PAD）によって触媒される。哺乳動物には 5 つのアイソザイムがあり、各アイソザイムの哺乳動物間の相同性は 70〜95％であり高度に保存されている[6]。脊椎動物の免疫系細胞系ではPAD アイソザイムとして PAD2 と 4 が発現する[6]。PAD4 発現は好中球と単球に限定されているのに対して、PAD2 は免疫細胞以外を含め全身の組織に遍在的に発現している[6]。他のアイソザイムとは異なり、PAD4 は核内に移行するため、転写因子もしくは核内ヒストンのシトルリン化を介して細胞増殖、遺伝子翻訳、および好中球細胞外トラップ（Neutrophil extracellular traps: NET）の形成を独自に調節する [7–9]。また PAD4 は non MHC 遺伝子の RA の疾患感受性遺伝子としても同定されている[10]。RA 感受性の PAD4 多型では mRNA の安定性が増すことが示されており、結果として PAD4 蛋白の産生亢進による蛋白の過剰なシトルリン化が示唆されている[10]。

好中球は、RA 患者の滑液中の浸潤細胞のうち 90％以上を占め[11]、パンヌス-軟骨接合部にも豊富に存在する[11]。好中球は RA 患者において TNF-αを放出することにより軟骨の破壊に関与し[12]、滑膜線維芽細胞の増殖を刺激[13]し、また破骨細胞の活性化を刺激する(14)。実際に、抗 Gr-1 抗体を用いた好中球の除去がマウスモデルでの関節炎の発症を抑制することが示されている[15]。一方、関節炎モデルマウスでの好中球除去による関節および血中シトルリン化蛋白の変動についての報告はない。また、関節炎モデルマウスでの関節と他の組織内の好中球 PAD 発現の比較も検討されていない。

グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（Glucose-6-phosphate isomerase; GPI）は、遍在する解糖系酵素であり、K/BxN 関節炎マウスで病原性自己抗原として同定された[16]。 GPI の T 細胞エピトープとなる特定のペプチド配列の免疫は、DBA / 1 マウスに関節炎を誘発する（peptide-GPI induced arthritis; pGIA）[17]。GPI 誘導関節炎モデルは免疫後 14 日程度をピークとして消失する一過性関節炎であるが、CD4 陽性 T 細胞が重要な役割を果たし、生物学的製剤の効果も RA 患者と同様に認められる[18,19]。

インターアルファトリプシンインヒビター重鎖 4（Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4： ITIH4）は当初 120 kD の血漿蛋白 PK-120 としてヒトで発見され、その相同性から ITIH ファミリーに分類された[20]。後にマウスにおいてもその存在が確認されている[21]。ITIH4 は主に肝細胞内で合成および分泌され、その発現は急性炎症時に亢進する[22,23]。当研究室の先行研究において、ペプチドグルコース 6-リン酸イソメラーゼ誘発関節炎（peptide glucose-6-phosphate isomerase-induced arthritis: pGIA）マウスと RA 患者の血中でシトルリン化 ITIH4 （ Citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4: cit-ITIH4）が特異的に増加することを報告した。 興味深いことに、血中の cit-ITIH4 の発現量は、pGIA マウスの関節炎スコアと RA 患者の疾患活動性に応じて変動する。また、RA 患者において、cit-ITIH4 発現量は治療効果に応じて減少し、RA のバイオマーカーとなることが示された。加えて RA 患者血中で cit- ITIH4 エピトープに対する抗体が特異的に検出された[24]。一方、ITIH4 蛋白の機能について、ヒトにおいて好中球の食作用の抑制が報告されているが[25]、その他の詳細な機能は不明である。他の ITIH ファミリー蛋白で補体の阻害作用が報告されているが[26] 、ITIH4 での報告はない。また、ITIH4 のシトルリン化の機序、および関節炎におけるcit-ITIH4 の役割は明らかにされてない。

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参考文献

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