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Impact of Gba2 on neuronopathic Gaucher’s disease and α-synuclein accumulation in medaka (Oryzias latipes)

Nakanishi, Etsuro 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13463

2022.01.24

概要

【背景】GBA1 遺伝子はリソソームに存在するグルコセレブロシダーゼ（GCase）をコードし、ゴーシェ病（GD）の原因遺伝子として知られている。近年の遺伝学的研究により、GBA1 遺伝子のヘテロ接合型変異は、パーキンソン病（PD）の強い危険因子であることが明らかとなった。そして、αシヌクレイン（asyn）を主要な構成成分とするLewy小体の出現がPD の病理学的特徴であるが、GBA1 変異をもつPD 患者だけでなく、非神経型 GD 患者も PD の発症率が高く、剖検脳で Lewy 小体を認めることが報告されている。これらのことから、GBA1 がasyn の蓄積に影響を及ぼしていると考えられる。その機序の詳細は不明であるが、GBA1 の基質であるスフィンゴ脂質の代謝異常やオートファジー・リソソーム系（ALP）の障害の関与が想定されている。GCase には、細胞内においてGBA1 の他に、小胞体・ゴルジ体に存在するGBA2、細胞質に存在するGBA3 が知られている。最近、興味深いことに、非神経型 GD モデルマウスにおいて、GBA2 を欠失させると、スフィンゴ脂質代謝の変化を介して、骨異常、肝腫大や血球減少などの表現型が改善することが報告された。GD・GBA1 関連 PD のモデル動物として、gba1 ノックアウト（KO）メダカは、遊泳異常を呈し、脳内の、GBA1 の基質であるグルコシルセラミド（GlcCer）の蓄積、神経細胞脱落、ALP 障害、神経炎症や asyn の蓄積を認め、有用なモデルであることが示されている。そこで、本研究では、gba1 KO メダカの中枢病態に対するGba2 欠失の影響を検討した。

【方法】CRISPR-Cas9 システムを用いて、gba2 KO メダカを作製し、gba1 KO メダカと交配し、表現型及び、組織・生化学的解析を行った。

【結果】CRISPR-Cas9 システムを用いて、Gba2 遺伝子のエクソン5 に、21 塩基を欠失し2 塩基が挿入されたナンセンス変異を有するgba2 KO メダカを作成した。gba2 KOメダカの、GBA2 の酵素活性は消失していたが、生存率、遊泳能や受精率に明らかな異常を認めなかった。gba2 KO メダカとgba1 KO メダカを交配し、gba1/gba2 double KO (DKO)メダカを作成したが、gba1 KO メダカと比較して表現型の改善を認めなかった。スフィンゴ脂質の解析を行ったところ、gba1/gba2 DKO メダカでは、gba1 KO メダカと比較して、GBA1 の基質であるGlcCer やグルコシルスフィンゴジンがより蓄積していた。また、gba2 KO メダカでは、野生型メダカに比して、GlcCer とガラクトシルスフィンゴジンが蓄積していた。asyn の定量では、gba1/gba2 DKO メダカとgba1 KO メダカで有意な差を認めなかったが、gba2 KO メダカでもgba1 KO メダカと同程度にasyn の蓄積を認めた。一方で、gba2 KO メダカでは、組織学的にはasyn の凝集は確認できなかった。 ALP の機能を解析したところ、gba1 KO メダカと異なり、gba2 KO メダカではALP 障害を認めなった。

【結論】gba1 KO メダカにおいてGba2 を欠失させても、gba1 KO メダカの中枢神経病態は改善しないことが明らかとなった。スフィンゴ脂質の解析の結果から、Gba2 がスフィンゴ脂質の恒常性維持に関与していることが明らかとなり、Gba2 が欠失すると asynが蓄積することが示された。gba2 KO メダカでは ALP 障害を認めないことから、この asyn の蓄積は、スフィンゴ脂質の代謝異常による可能性がある。

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