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X染色体不活化解析によるヒト初期胚における染色体異数性レスキューのタイミングの解明

吉田 朋子 東北大学

2020.09.25

概要

ヒトの初期胚では、染色体異数性レスキュー（モノソミーレスキュー・トリソミーレスキュー）や X 染色体不活化（X chromosome inactivation, XCI）が生じる。異数性レスキューを受けた胚は、片親性ダイソミー (uniparental disomy, UPD) を生じることによりインプリンティング疾患などの先天性疾患を発症しうる。UPD によるインプリンティング疾患を有する患者は、胚の時期に異数性レスキューを受けた結果出生したと考えられる。異数性レスキューの詳細はこれまで明らかにされていない。XCIは胚盤胞に将来胎児になる細胞（胎児性前駆細胞）が 12 個程度存在するタイミングでランダムに開始することが報告されている。UPD が原因である Prader-Willi 症候群では健常人に比して XCI 比率の偏りを呈する患者が多いと報告されており、異数性レスキューと XCI の 2 つの機構は関係する可能性がある。本研究は UPD 女性の XCI解析に基づき、異数性レスキューを受けた胚における XCI 開始時の胎児性前駆細胞数を推定することで、モノソミーレスキューやトリソミーレスキューが生じるタイミングを明らかとすることを目的とした。

1 本の染色体全体の UPD を有するインプリンティング疾患女性患者 39 例を対象に、末梢血 DNA を用いて X 染色体上に位置する AR(Androgen receptor) 遺伝子 DNAメチル化解析による XCI 比率の測定を行った。XCI 解析の精度は男性とコントロールの非罹患女性 208 名のサンプルを同時に解析することで確認された。マイクロサテライト解析と比較ゲノムハイブリダイゼーション + 一塩基多型アレイ解析により、モノソミーレスキュー群（n=14）とトリソミーレスキュー/配偶子補填群（n=25）に大別した。ベイズ流統計解析で XCI 開始時の胎児性前駆細胞数を推定した。その結果、モノソミーレスキュー群の 42.8%、トリソミーレスキュー/配偶子補填群の 24.0%に skewed XCI （2 本の X 染色体のうちいずれかが 80%以上不活化）が認められた。Extremely skewed XCI（2 本の X 染色体のうちいずれかが 90％以上の不活化比率）はモノソミーレスキュー群の 21.4%、トリソミーレスキュー/配偶子補填群の 4.0%に観察された。統計解析により、XCI 開始時の胎児性前駆細胞数はモノソミーレスキュー群では 93.9%の確率で 3–4 個 (正常胚における既報の 1/3–1/4)と推測されたが、トリソミーレスキュー/配偶子補填群では決定されなかった。

過去の報告から XCI 開始のタイミングは胚盤胞形成から着床の間という一定の期間内に生じると考えられている。本研究結果は、異数性を有する胚において異数性レスキューが XCI に先行することにより XCI 開始時点の胎児性前駆細胞数が減少し、その胚における XCI の偏りの頻度が増加することを示唆する。異数性レスキューで胎児性前駆細胞数が減少した胚において正常胚と同時期に XCI が開始するという推察からは、XCI 開始のタイミングが胚に存在する細胞の数ではなく受精後の時間によって制御されることが示唆される。正常胚に対するモノソミーレスキュー群の XCI 開始時の胎児性前駆細胞数の比率から、出生につながるモノソミーレスキューは 3–4 細胞期に限局して生じると推測される。一方、トリソミーレスキューの発生は一つの時期に限定しない可能性がある。本研究結果は、染色体異常やインプリンティング疾患の病態の理解に役立つ。また、異数性レスキューはインプリンティング疾患を有さないヒトでも生じている現象であると考えられる。本研究による知見は、XCI 比率の偏りが影響を及ぼす女性におけるＸ連鎖性疾患の病態解明や、一般集団における XCI 比率の偏りによる表現型の理解にも応用される。

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参考文献

1. Eggermann T, Soellner L, Buiting K, et al: Mosaicism and uniparental disomy in prenatal diagnosis. Trends Mol Med 2015;21:77–87.

2. Ortega NM, Winblad N, Plaza Reyes A, et al: Functional genetics of early human development. Curr Opin Genet Dev 2018;52:1–6.

3. Macklon NS, Geraedts JP, Fauser BC: Conception to ongoing pregnancy: the ‘black box’ of early pregnancy loss. Hum Reprod Update 2002;8:333–343.

4. Los FJ, Van Opstal D, van den Berg C: The development of cytogenetically normal, abnormal and mosaic embryos: a theoretical model. Hum Reprod Update 2004;10:79– 94.

5. Babariya D, Fragouli E, Alfarawati S, et al: The incidence and origin of segmental aneuploidy in human oocytes and preimplantation embryos. Hum Reprod 2017;32:2549– 2560.

6. Irani M, Zaninovic N, Canon C, et al: A rationale for biopsying embryos reaching the morula stage on Day 6 in women undergoing preimplantation genetic testing for aneuploidy. Hum Reprod 2018;33:935–941.

7. Carbone L, & Chavez SL: Mammalian pre-implantation chromosomal instability: species comparison, evolutionary considerations, and pathological correlations. Syst Biol Reprod Med 2015:61:321–335.

8. Eckersley-Maslin MA, Alda-Catalinas C, Reik W: Dynamics of the epigenetic landscape during the maternal-to-zygotic transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:436–450.

9. Ambartsumyan G, Clark AT: Aneuploidy and early human embryo development. Hum Mol Genet 2008;17:R10–15.

10. Fragouli E, Alfarawati S, Spath K, et al: The origin and impact of embryonic aneuploidy. Hum Genet 2013;132:1001–1013.

11. Engel E: A new genetic concept: uniparental disomy and its potential effect, isodisomy. Am J Hum Genet 1980;6:137–143.

12. Nicholls RD, Knoll JH, Butler MG, et al: Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non-deletion Prader-Willi syndrome. Nature 1989;342:281–285.

13. Spence J, Perciaccante R, Greig G, et al: Uniparental disomy as a mechanism for human genetic disease. Am J Hum Genet 1988;42:217.

14. Malcolm S, Clayton-Smith J, Nichols M, et al: Uniparental paternal disomy in Angelman's syndrome. Lancet 1991;337:694–697.

15. Robinson WP: Mechanisms leading to uniparental disomy and their clinical consequences. Bioessays 2000;22:452–459.

16. Cassidy SB: Prader-Willi syndrome. J Med Genet 1997;34:917–923.

17. Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O, et al: Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome). Eur J Hum Genet 2015;23:1488–1498.

18. Eggermann T, Wollmann HA, Kuner R, et al: Molecular studies in 37 Silver-Russell syndrome patients: frequency and etiology of uniparental disomy. Hum Genet 1997;100:415–419.

19. Kalousek DK, Vekemans M: Confined placental mosaicism. J Med Genet 1996;33:529– 533.

20. Nakka P, Smith SP, O’Donnell-Luria AH, et al: Characterization of prevalence and health consequences of uniparental disomy in four million individuals from the general population. Am J Hum Genet 2019;105:921–932.

21. Lyon MF: Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 1961;190:372–373.

22. Brown CJ, Robinson WP: The causes and consequences of random and non-random X chromosome inactivation in humans. Clin Genet 2000;58:353–363.

23. Barr ML, Bertram EG: A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. Nature 1949;163:676–677.

24. Ohno S, Kaplan W, Kinosita R: Formation of the sex chromatin by a single X- chromosome in liver cells of Rattus norvegicus. Exp Cell Res 1959;18:415–418.

25. Ohno S, Hauschka T: Allocycly of the X-chromosome in tumors and normal tissues. Cancer Res 1960;20:541–545.

26. Belmont JW: Genetic control of X inactivation and processes leading to X-inactivation skewing. Am J Hum Genet 1996;58:1101–1108.

27. Amos-Landgraf JM, Cottle A, Plenge RM, et al: X chromosome-inactivation patterns of 1,005 phenotypically unaffected females. Am J Hum Genet 2006;79:493–499.

28. Monteiro J, Derom C, Vlietinck R, et al: Commitment to X inactivation precedes the twinning event in monochorionic MZ twins. Am J Hum Genet 1998;63:339–346.

29. Fialkow PJ: Primordial cell pool size and lineage relationships of five human cell types. Ann Hum Genet 1973;37:39–48.

30. Tonon L, Bergamaschi G, Dellavecchia C, et al: Unbalanced X-chromosome inactivation in haemopoietic cells from normal women. Br J Haematol 1998;102:996–1003.

31. Puck JM, Willard HF: X inactivation in females with X-linked disease. N Engl J Med 1998;338:325–328.

32. Robinson WP, Christian SL, Kuchinka BD, et al: Somatic segregation errors predominantly contribute to the gain or loss of a paternal chromosome leading to uniparental disomy for chromosome 15. Clin Genet 2000;57:349–358.

33. Bolduc V, Chagnon P, Provost S, et al: No evidence that skewing of X chromosome inactivation patterns is transmitted to offspring in humans. J Clin Invest 2008;118:333– 341.

34. Busque L, Mio R, Mattioli J, et al: Nonrandom X-inactivation patterns in normal females: lyonization ratios vary with age. Blood 1996;88:59–65.

35. Kristiansen M, Knudsen GP, Bathum L, et al: Twin study of genetic and aging effects on X chromosome inactivation. Eur J Hum Genet 2005;13:599–606.

36. Ørstavik KH: X chromosome inactivation in clinical practice. Hum Genet 2009;126:363–373.

37. Butler MG, Theodoro MF, Bittel DC, et al: X-chromosome inactivation patterns in females with Prader-Willi syndrome. Am J Med Genet A 2007;143A:469–475.

38. Kurosawa K, Sasaki H, Sato Y, et al: Paternal UPD14 is responsible for a distinctive malformation complex. Am J Med Genet 2002;110:268–272.

39. Fuke T, Mizuno S, Nagai T, et al: Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome. PLoS One 2013;8:e60105.

40. Matsubara K, Murakami N, Fukami M, et al: Risk assessment of medically assisted reproduction and advanced maternal ages in the development of Prader-Willi syndrome due to UPD(15)mat. Clin Genet 2016;89:614–619.

41. Kagami M, Nagasaki K, Kosaki R, et al: Temple syndrome: comprehensive molecular and clinical findings in 32 Japanese patients. Genet Med 2017;19:1356–66.

42. Kawashima S, Nakamura A, Inoue T, et al: Maternal Uniparental Disomy for Chromosome 20: Physical and Endocrinological Characteristics of Five Patients. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2083–2088.

43. Allen RC, Zoghbi H, Moseley A, et al: Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet 1992;51:1229.

44. Gelman A, Carlin JB, Stern HS, et al. Bayesian data analysis: CRC press; 2013.

45. Lau AW, Brown CJ, Penaherrera M, et al: Skewed X-chromosome inactivation is common in fetuses or newborns associated with confined placental mosaicism. Am J Hum Genet 1997;61:1353–1361.

46. Morris SA, Guo Y, Zernicka-Goetz M: Developmental plasticity is bound by pluripotency and the Fgf and Wnt signaling pathways. Cell Rep 2012;2:756–765.

47. Noli L, Dajani Y, Capalbo A, et al: Developmental clock compromises human twin model created by embryo splitting. Hum Reprod 2015;30:2774–2784.

48. Geens M, Chuva De Sousa Lopes SM: X chromosome inactivation in human pluripotent stem cells as a model for human development: back to the drawing board? Hum Reprod Update 2017;23:520–532.

49. Bamforth F, Machin G, Innes M: X‐chromosome inactivation is mostly random in placental tissues of female monozygotic twins and triplets. Am J Hum Genet 1996;61:209–215.

50. Hall JG: Twinning. Lancet 2003;362:735–743.

51. Strachan T, Read A. Principles of development. Human Molecular Genetics: Garland Science; 2010.

52. Horsthemke B, Nazlican H, Hüsing J, et al: Somatic mosaicism for maternal uniparental disomy 15 in a girl with Prader–Willi syndrome: confirmation by cell cloning and identification of candidate downstream genes. Hum Mol Genet 2003;12:2723–2732.

53. Cortessis VK, Azadian M, Buxbaum J, et al: Comprehensive meta-analysis reveals association between multiple imprinting disorders and conception by assisted reproductive technology. J Assist Reprod Genet 2018;35:943–952.

54. Matsubara K, Murakami N, Nagai T, et al: Maternal age effect on the development of Prader–Willi syndrome resulting from upd (15) mat through meiosis 1 errors. J Hum Genet 2011;56:566–571.

55. Lee JT, Bartolomei MS: X-inactivation, imprinting, and long noncoding RNAs in health and disease. Cell 2013;152:1308–323.

56. Beever C, Stephenson M, Penaherrera M, et al: Skewed X-chromosome inactivation is associated with trisomy in women ascertained on the basis of recurrent spontaneous abortion or chromosomally abnormal pregnancies. Am J Hum Genet 2003;72:399–407.

57. Talebizadeh Z, Bittel D, Veatch O, et al: Brief report: non-random X chromosome inactivation in females with autism. J Autism Dev Disord 2005;35:675–681.

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