リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「妊娠における母体肝臓リモデリング機構の解析」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

妊娠における母体肝臓リモデリング機構の解析

上月, 智司 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24053

2022.03.23

概要

肝臓は、生体の代謝機能の制御において中心的な役割を果たす臓器である。肝臓の機能的な構造単位である肝小葉は、門脈とそれに付随する胆管、ならびに中心静脈の配置によって区画化されている。肝臓に流入する門脈血および動脈血は肝細胞により代謝され、中心静脈より流出する。一方、肝細胞で生産された胆汁は血液とは逆向きに流れ、胆管を通り胆のうで貯蔵される。肝臓は、体の生理的な変化によってサイズが変化することが知られている。例えば妊娠においては、母体内で急速な代謝変化が生じ、これに伴い肝臓が肥大化する。これまでに、妊娠期において肝細胞の増殖と細胞サイズが亢進することが報告されているが、胆管上皮細胞の動態は不明である。そこで申請者は、妊娠期における胆管上皮細胞の動態を解析した。まず、胆管上皮細胞は、妊娠初期に一過的に増殖能力を獲得することを示した。また、細胞系譜追跡実験から、胆管上皮細胞は妊娠期において自己複製し、肝細胞へは分化しないことを明らかにした。さらに、妊娠初期の胆管上皮細胞ではYAP関連遺伝子の発現が変動し、YAPの核内移行が促進されていた。YAPの機能阻害薬を妊娠マウスに投与すると、胆管上皮細胞の増殖が抑制された。以上の結果より、胆管上皮細胞は、妊娠初期においてYAP依存的に増殖することが明らかとなった。

次に、妊娠における肝細胞増殖の時空間制御について解析した。まず、門脈周囲と中心静脈周囲の肝細胞は、妊娠初期と後期にそれぞれ一過的に増殖する現象が観察され、時空間制御機構の存在が明らかとなった。妊娠初期の肝細胞の増殖を抑制すると、肝臓肥大化が抑制されるとともに、母体の高血糖、耐糖能異常、胎児の巨大化等の妊娠期糖尿病の症状が誘発された。また、グルコースおよびグリコーゲン代謝経路に関連する遺伝子の発現が変動し、肝臓グリコーゲン貯蔵量が減少した。妊娠初期に門脈周囲の肝細胞が増殖するメカニズムを明らかにするため、レーザーマイクロダイセクション(LMD)により門脈域、中心静脈域、中間域を切り取り遺伝子発現解析したところ、妊娠初期の門脈域では、肝がんの発生や細胞増殖に関わることが知られている遺伝子の発現が上昇していた。この遺伝子を肝細胞でノックダウンすると、妊娠後期における中心静脈域の肝細胞増殖は変化しないが、妊娠初期の門脈域の肝細胞増殖が抑制された。さらに、胎児の肥大化が見られ、妊娠期糖尿病の可能性が示唆された。これらの結果より、妊娠初期の門脈周囲肝細胞の増殖が母体のグルコース恒常性維持および、妊娠期糖尿病の予防に重要であることが明らかとなった。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

Abe, T., Kiyonari, H., Shioi, G., Inoue, K., Nakao, K., Aizawa, S., & Fujimori, T. (2011). Establishment of conditional reporter mouse lines at ROSA26 locus for live cell imaging. Genesis, 49(7), 579-590. https://doi.org/10.1002/dvg.20753

Anders, S., Pyl, P. T., & Huber, W. (2015). HTSeq--a Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics (Oxford, England), 31(2), 166–169. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu638

Asrani, S. K., Devarbhavi, H., Eaton, J., & Kamath, P. S. (2019). Burden of liver diseases in the world. Journal of hepatology, 70(1), 151–171. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.09.014

Campana, L., Esser, H., Huch, M., & Forbes, S. (2021). Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22, 608–624. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00373-7

Chen, F., Jimenez, R. J., Sharma, K., Luu, H. Y., Hsu, B. Y., Ravindranathan, A., … Willenbring, H. (2020). Broad distribution of hepatocyte proliferation in liver homeostasis and regeneration. Cell Stem Cell, 26, 27–33. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.11.001

Dai, G., Bustamante, J. J., Zou, Y., Myronovych, A., Bao, Q., Kumar, S., & Soares, M. J. (2011). Maternal hepatic growth response to pregnancy in the mouse. Experimental Biology and Medicine, 236(11), 1322–1332. https://doi.org/10.1258/ebm.2011.011076

Dobin, A., Davis, C. A., Schlesinger, F., Drenkow, J., Zaleski, C., Jha, S., … Gingeras, T. R. (2013). STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. Bioinformatics (Oxford, England), 29(1), 15–21. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bts635

Duncan, A. W., Dorrell, C., & Grompe, M. (2009). Stem cells and liver regeneration. Gastroenterology, 137(2), 466–481. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.05.044

Elias, H. (1949). A re-examination of the structure of the mammalian liver; the hepatic lobule and its relation to the vascular and biliary systems. Am. J. Anat., 85, 379–456. https://doi.org/10.1002/aja.1000850303

Español-Suñer, R., Carpentier, R., Van Hul, N., Legry, V., Achouri, Y., Cordi, S., … Leclercq, I. A. (2012). Liver progenitor cells yield functional hepatocytes in response to chronic liver injury in mice. Gastroenterology, 143(6), 1564–1575.e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.08.024

Fan, H. M., Mitchell, A. L., & Williamson, C. (2021). ENDOCRINOLOGY IN PREGNANCY: Metabolic impact of bile acids in gestation. European journal of endocrinology, 184(3), R69–R83. https://doi.org/10.1530/EJE-20-1101

Fausto, N., Campbell, J. S., & Riehle, K. J. (2006). Liver regeneration. Hepatology, 43(2 Suppl 1), S45–S53. https://doi.org/10.1002/hep.20969

Forbes, S. J., & Newsome, P. N. (2016). Liver regeneration - mechanisms and models to clinical application. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 13(8), 473–485. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.97

Frankish, A., Diekhans, M., Jungreis, I., Lagarde, J., Loveland, J. E., Mudge, J. M., … Flicek, P. (2021). GENCODE 2021. Nucleic acids research, 49(D1), D916–D923. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1087

Gielchinsky, Y., Laufer, N., Weitman, E., Abramovitch, R., Granot, Z., Bergman, Y., & Pikarsky, E. (2010). Pregnancy restores the regenerative capacity of the aged liver via activation of an mTORC1-controlled hyperplasia/hypertrophy switch. Genes & development, 24(6), 543–548. https://doi.org/10.1101/gad.563110

Ichijo, R., Kobayashi, H., Yoneda, S., Iizuka, Y., Kubo, H., Matsumura, S., … Toyoshima, F. (2017). Tbx3-dependent amplifying stem cell progeny drives interfollicular epidermal expansion during pregnancy and regeneration. Nature communications, 8(1), 508. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00433-7

Ichijo, R., Kabata, M., Kidoya, H., Muramatsu, F., Ishibashi, R., Abe, K., … Toyoshima, F. (2021). Vasculature-driven stem cell population coordinates tissue scaling in dynamic organs. Science advances, 7(7), eabd2575. https://doi.org/10.1126/sciadv.abd2575

Lin, S., Nascimento, E. M., Gajera, C. R., Chen, L., Neuhöfer, P., Garbuzov, A., … Artandi, S. E. (2018). Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature, 556, 244-248. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0004-7

Liu-Chittenden, Y., Huang, B., Shim, J. S., Chen, Q., Lee, S. J., Anders, R. A., … Pan, D. (2012). Genetic and pharmacological disruption of the TEAD-YAP complex suppresses the oncogenic activity of YAP. Genes & development, 26(12), 1300–1305. https://doi.org/10.1101/gad.192856.112

Love, M. I., Huber, W., & Anders, S. (2014). Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome biology, 15(12), 550. https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8

Marti, P., Stein, C., Blumer, T., Abraham, Y., Dill, M. T., Pikiolek, M., … Tchorz, J. S. (2015). YAP promotes proliferation, chemoresistance, and angiogenesis in human cholangiocarcinoma through TEAD transcription factors. Hepatology, 62(5), 1497– 1510. https://doi.org/10.1002/hep.27992

Martin, M. (2011). Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet.journal, 17(1), pp. 10-12. https://doi.org/10.14806/ej.17.1.200

Meng, Z., Moroishi, T., & Guan, K. L. (2016). Mechanisms of Hippo pathway regulation. Genes & development, 30(1), 1–17. https://doi.org/10.1101/gad.274027.115

Michalopoulos, G. K. (2007). Liver regeneration. J. Cell. Physiol., 213, 286–300. https://doi.org/10.1002/jcp.21172

Michalopoulos, G. K. (2010). Liver regeneration after partial hepatectomy: critical analysis of mechanistic dilemmas. Am. J. Pathol., 176, 2–13. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.090675

Michalopoulos, G. K., & Bhushan, B. (2021). Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 18(1), 40–55. https://doi.org/10.1038/s41575-020-0342-4

Milona, A., Owen, B. M., Mil, S., Dormann, D., Mataki, C., Boudjelal, M., … Williamson, C. (2010). The normal mechanisms of pregnancy-induced liver growth are not maintained in mice lacking the bile acid sensor Fxr. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology, 298(2), G151–G158. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00336.2009

Miyajima, A., Tanaka, M., & Itoh, T. (2014). Stem/Progenitor Cells in Liver Development, Homeostasis, Regeneration, and Reprogramming. Cell Stem Cell, 14(5), 561-574. https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.04.010

Miyaoka, Y., Ebato, K., Kato, H., Arakawa, S., Shimizu, S., & Miyajima, A. (2012). Hypertrophy and unconventional cell division of hepatocytes underlie liver regeneration. Current biology, 22(13), 1166–1175. https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.05.016

Moya, I. M., & Halder, G. (2019). Hippo-YAP/TAZ signalling in organ regeneration and regenerative medicine. Nature reviews. Molecular cell biology, 20(4), 211–226. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0086-y

Nakada, D., Oguro, H., Levi, B. P., Ryan, N., Kitano, A., Saitoh, Y., … Morrison, S. J. (2014). Oestrogen increases haematopoietic stem-cell self-renewal in females and during pregnancy. Nature, 505(7484), 555–558. https://doi.org/10.1038/nature12932

Poisson, J., Lemoinne, S., Boulanger, C., Durand, F., Moreau, R., Valla, D., & Rautou, P. E. (2017). Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases. Journal of hepatology, 66(1), 212–227. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.009

Raven, A., Lu, W., Man, T. Y., Ferreira-Gonzalez, S., O’Duibhir, E., Dwyer, B. J., … Forbes, S. J. (2017). Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration. Nature, 547, 350-354. https://doi.org/10.1038/nature23015

Rountree, C. B., Barsky, L., Ge, S., Zhu, J., Senadheera, S., & Crooks, G. M. (2007). A CD133-expressing murine liver oval cell population with bilineage potential. Stem cells, 25(10), 2419–2429. https://doi.org/10.1634/stemcells.2007-0176

Sasse, D., Spornitz, U. M., & Maly., I. (1992). Liver architecture. Enzyme, 46, 8–32. https://doi.org/10.1159/000468776

Sekiya, S., & Suzuki, A. (2012). Intrahepatic cholangiocarcinoma can arise from Notch-mediated conversion of hepatocytes. J. Clin. Invest., 122(11), 3914-3918. https://doi.org/10.1172/JCI63065

Shingo, T., Gregg, C., Enwere, E., Fujikawa, H., Hassam, R., Geary, C., … Weiss, S. (2003). Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult female forebrain mediated by prolactin. Science (New York, N.Y.), 299(5603), 117–120. https://doi.org/10.1126/science.1076647

Stanger B. Z. (2015). Cellular homeostasis and repair in the mammalian liver. Annual review of physiology, 77, 179–200. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021113-170255

Tabibian, J. H., Masyuk, A. I., Masyuk, T. V., O'Hara, S. P., & LaRusso, N. F. (2013). Physiology of cholangiocytes. Comprehensive Physiology, 3(1), 541–565. https://doi.org/10.1002/cphy.c120019

Trefts, E., Gannon, M., & Wasserman, D. H. (2017). The liver. Current biology, 27(21), R1147–R1151. https://doi.org/10.1016/j.cub.2017.09.019

Zanconato, F., Cordenonsi, M., & Piccolo, S. (2016). YAP/TAZ at the Roots of Cancer. Cancer cell, 29(6), 783–803. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.005

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る