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フェノール性抗酸化物質を用いた環固定化反応による新規生理活性物質の創製研究

水野, 美麗 東京大学 DOI:10.15083/0002004175

2022.06.22

概要

1. ⽬的
　天然抗酸化物質は、⾼い抗酸化作⽤のみならず多様な⽣理活性を有することが知られている。resveratrolがその⼀例で、抗酸化作⽤だけでなく抗がん作⽤や抗糖尿病作⽤など多岐にわたる⽣理活性を有しており、サプリメントとして市場に流通している。この他にも、天然抗酸化物質を主成分として健康増進を謳ったサプリメントが多く販売されているが、いずれも治療効果を⽰すに⼗分な活性を⽰さず、医薬品としての実⽤化は難しい。多くのフェノール性抗酸化物質は分⼦内に⾃由回転できる結合軸を有しており、⽴体構造の⾃由度の⾼さが⽣体応答に影響することが⽰唆される。我々は分⼦内の⾃由回転を制御することで、創薬標的となる⽣体分⼦への親和性を⾼めることが可能ではないかと考えた。本研究では、catechin類の⽴体構造固定化に有⽤な環固定化反応を開発した。また本反応を⽤いて、catechinと同様のフラバン⾻格を有し多様な⽣理活性を持つsilibinin、proanthocyanidin(procyanidin B3)の分⼦内⾃由回転を制御した化合物を合成した。これらの化合物について⽣物活性の評価を⾏い、フェノール性抗酸化物質の⽴体構造固定化反応の創薬化学における有⽤性を明らかにした。

2. フェノール性抗酸化物質の⽴体構造固定化
catechin類の環固定化反応
　(+)-catechin(Cat)をTHFに溶解し、TMSOTf存在下、acetoneを反応させたところ、カテコール構造が固定化された化合物(PCat)を定量的に得ることができた。Catのエピ体である(-)-epicatechin(EC)についても同様の⽅法で環固定化体(PEC)を合成できた。合成した各化合物の最安定化構造をDFT法で算出したところ、PCatは分⼦全体の平⾯性が⾮常に⾼く、⼀⽅PECは分⼦全体が折れ曲がった構造をとることが明らかとなった。

silibinin(Sib)の環固定化
　Sibの分⼦内⾃由回転を制御するために、PCat及びPECの導⼊を試みた。合成は以下の通りである。vanillinを出発物質として、Wittig反応によりエステル側鎖を導⼊した。これをLAH還元によりアルコール体へと変換したのち、PCatおよびPECを炭酸銀を⽤いた酸化的カップリング反応により縮合し、SibC及びSibECを合成した。最安定化構造を算出したところ、SibにPCatを導⼊したSibCは分⼦全体の平⾯性が⾮常に⾼まり、PECを導⼊したSibECは平⾯性が乏しい結果となった。

procyanidinB3の環固定化
　本研究では⾎液脳関⾨への透過性を考慮して、(+)-catechinの⼆量体であるprocyanidin B3(Cat-Cat)に着⽬し、⼀⽅及び両⽅の分⼦内⾃由回転を制御したCat-PCat,PCat-PCatを設計した。SaitoA.らによって報告されたprocyanidin B3の合成⽅法1及びPCatの合成⽅法に倣って、Cat-PCat,PCat-PCatを合成した。これらの最安定化構造は、分⼦内を環化することでcatechin 2分⼦のカテコール同⼠が⽔素結合を形成して、分⼦全体がコンパクトにまとまることが明らかとなった。

3. 抗酸化活性
　活性酸素のモデル化合物であるガルビノキシルラジカルに対する各化合物のラジカル消去反応について速度論的解析を⾏った。その結果catechin類の環固定化反応により、ラジカル消去活性が⼤幅に増強した。Catと⽐較してECの⽅が⾼い抗酸化活性を有しているが、環固定化体についても同様にPCatよりPECの⽅が⾼い活性を⽰した。また、Cat-Cat誘導体においても環固定化することでラジカル消去活性が増強した。
　次に、•OHに対する消去作⽤をESRスピントラップ法により解析し、•OHによるDNA酸化的傷害の抑制作⽤についてアガロース電気泳動法により検討した。この結果、catechin誘導体とSib誘導体は環固定化反応により、•OH消去作⽤が増強した。⼀⽅、•OHによるDNA酸化的損傷は化合物間による差がほぼ認められなかった。Sib誘導体はcatechin誘導体やCat-Cat誘導体と⽐べて弱い抗酸化活性を⽰した。これは分⼦内にカテコール構造を有していないのが原因と考えられる。catechin誘導体やCat-Cat誘導体の抗酸化活性が増強した要因として、環固定化反応の際に導⼊されたアルキル基の電⼦供与作⽤よって、カテコール部位の電⼦密度が増強したことが考えられる。実際、HOMOは環を固定化するとカテコール構造に局在することが⽰された。

4. α-グルコシダーゼ阻害活性
　catechin類、Sibは糖尿病に対する予防作⽤が報告されている2が、詳細な機序は不明瞭な部分が多い。本研究では糖尿病の創薬標的となるα-グルコシダーゼに対する各化合物の阻害活性を測定し、IC50値を算出した。その結果、環固定化反応により分⼦内の⾃由回転を制御しかつ分⼦全体の平⾯性が⾼いSibCが最も阻害活性が⾼いことが明らかとなった。この阻害活性と⽴体構造の相関を明らかにすべく、本研究で使⽤した基質であるp-nitrophenyl α-D-glucopyranoside(PNP-G)の最安定化構造を算出した。その結果、PNP-Gの⽴体配置と類似した構造を有する化合物において活性が増強していることが⽰唆された。

5. がん細胞増殖抑制作⽤
　catechin類やSibのがん細胞増殖抑制作⽤が報告されている。34そこで本研究ではヒト乳腺がん(MCF-7)やヒト結腸腺がん(HCT116)に対する各化合物の細胞増殖抑制作⽤を検討した。各化合物25, 50μMを細胞に添加して、48時間後の細胞⽣存率をMTT assayにより評価した。その結果、Cat-Catとその誘導体には顕著な細胞毒性は観察されず、分⼦全体の平⾯性が⾼いSibCに強⼒な抑制作⽤が観察された。分⼦全体の平⾯性が⾼く細胞増殖抑制作⽤を有する化合物として、微⼩管阻害薬であるパクリタキセル、DNAインタカレーターとして作⽤するエチジウムブロミドが知られている。そこでこれらと同様の作⽤をSibCが有すると予測し、細胞周期への影響を検討した。その結果G1期での停⽌作⽤が確認されたことにより、予測とは異なった機序が考えられる。

6. アミロイドβ(Aβ)に対する作⽤
　アルツハイマー病の⼀因に、Aβ凝集による⽼⼈斑の形成があげられる。この凝集を阻害する化合物として多くのポリフェノールが報告されている。5Aβ凝集に対する各化合物の阻害作⽤を、Thioflavin T法を⽤いて検討した。各化合物10~20μMに対して、Aβ1-42 20μMを添加し、それらの蛍光強度を継時的に測定した。Sib誘導体は、分⼦全体の平⾯性が⾼いSibCに顕著な凝集阻害活性が確認された。⼆量体であるCat-Catとその誘導体についても、環固定化反応によって阻害活性が増強した。単量体であるCat, PCatについても検討したところ、PCatの⽅が阻害活性が強く、⼆量体の⽅がさらに強⼒な阻害活性を⽰した。次に、強い阻害活性が⾒られた化合物について、Aβ1-42の凝集過程で形成されるβシート構造に対する各化合物の作⽤を明らかにするべく、円⼆⾊性スペクトルを測定して解析した。その結果、いずれもAβ1-42によるβ-シート構造の形成を阻害していることが明らかとなった。
　Aβ凝集において産⽣される凝集塊およびその過程で発⽣する活性酸素は、神経細胞を傷害してアルツハイマー病の症状が進展する。Aβ1-42凝集による神経細胞毒性に対する各化合物の抑制作⽤を、ヒト神経芽細胞種であるSH-SY5Yを⽤いて評価した。Sib誘導体は低濃度から細胞毒性が観察されたことにより、Aβ1-42(20μM)で惹起した神経細胞毒性の抑制に⼗分な濃度での実験を⾏うことができなかった。⼀⽅、Cat-CatとCat-PCatについてはAβ1-42(15μM)による神経細胞毒性に対して40μM添加することで完全な抑制作⽤を⽰し、PCat-PCatについては20μMで完全に抑制した。環固定化によって、Aβ凝集阻害作⽤およびその過程で発⽣する活性酸素の消去作⽤が増強したため、神経細胞毒性を強⼒に抑制したと考えられる。

7. 結論
　本研究において、フラバン⾻格を有する天然ポリフェノールの⽣物活性増強に有効な構造修飾法として、環を固定化して⾃由回転を制御する⽅法を開発した。また本⽅法による⽴体構造の固定化反応の創薬化学への有⽤性を明らかにすることを⽬的として、天然catechin類と分⼦内にフラバン⾻格を有するsilibininおよびcatechinの⼆量体の⽴体構造を固定化した化合物を合成しその⽣物活性の評価を⾏なった。その結果、フラバン⾻格を有する天然ポリフェノールの分⼦内⾃由回転を制御することは、各種活性の増強に有⽤であることが明らかとなった。受容体や標的分⼦と結合する際に化合物は誘導適合を起こすことが知られている。しかし、分⼦内を環固定化することで安定性が増し、誘導適合による活性よりも標的部位との親和性の向上によって活性が増強したと考えられる。加えて安定性が増強することで、エントロピーが減少して標的部位への結合能が⾼まったことも挙げられる。また、環固定化体は化合物の剛直性、平⾯性、対称性が向上したことにより、脂溶性が増強して標的部位との疎⽔性相互作⽤が増強したと考えられる。
　本研究で開発した分⼦内環固定化反応はβ-アリールエチルアルコールを有する化合物に対して有効であることから、フラバン⾻格以外の構造を有する天然物にも応⽤が可能である。本反応を利⽤することで、天然化合物から新たな創薬への可能性が期待される。

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