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2型糖尿病治療薬の有効性における民族差研究：システマティックレビュー及びメタアナリシスによる検討

野中 友香 Nonaka Yuka 名古屋市立大学

2020.03.25

概要

【序論】
国際共同治験とは単一の治験実施計画書の下、複数の地域で実施される臨床試験のことである。国際共同治験には、医薬品開発の効率を高め世界中で新医薬品への早期アクセスを促進することができるメリットがある。しかし、2 型糖尿病領域では世界で多くの国際共同治験が実施されているにも関わらず、本邦では国際共同治験への参加が避けられている。その一因として 2 型糖尿病の内因性・外因性民族的要因が薬剤の有効性及び安全性に及ぼす影響が明らかにされていないことが考えられる。なかでも 2 型糖尿病の病態は国内外で異なることが知られ、日本人は主にインスリン分泌能が低下しているのに対し、欧米人は主にインスリン抵抗性が増大しているとされている。そのため、2 型糖尿病治療薬のグローバル開発や本邦の国際共同治験参加を促進するには、このような民族的要因が結果に及ぼす影響とそのメカニズムを明らかにする必要がある。

そこで我々は、近年世界中で上市された 2 種類の 2 型糖尿病治療薬であるジペプチジルペプチダーゼ 4（DPP-4）阻害薬及び Na+/グルコース共輸送担体 2（SGLT2）阻害薬に着目した。DPP-4 阻害薬は、食事応答ホルモンであるインクレチンを分解する DPP-4 酵素を阻害することでインクレチンの活性型濃度を増加させ、食後のインスリン分泌促進を介して血糖低下作用を発揮する。DPP-4 阻害薬は欧米人よりも日本を含むアジア人で奏功することが複数のメタアナリシスで報告されているが、そのメカニズムは明らかにされていない。一方、SGLT2 阻害薬は、腎近位尿細管に発現する SGLT2 を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで、インスリン分泌を介さずに血糖低下作用を発揮するが、有効性の民族差の有無は明らかになっていない。そこで、本研究では、これら 2 型糖尿病治療薬の有効性に民族的要因が及ぼす影響に関する知見を得ることを目的として、国内外で実施された臨床試験データをシステマティックレビュー及びメタアナリシスにより検討した。システマティックレビューとは、事前に特定した選択・除外基準に基づき文献データベース等から情報を系統的に収集する手法であり、2 名以上が独立してレビューを行い両者の合意に基づき選択することで、選択バイアスの発生を抑えることができる。メタアナリシスはシステマティックレビューで収集した複数の試験データを、その重み付けを考慮して統合する統計手法である。

【本論】
第一章：DPP-4阻害薬のDPP-4阻害率とHbAlc変化量の関係性における民族差の検討
DPP-4阻害薬の薬物動態(PK)プロファイルあるいは薬物動態と薬力学(PK-PD)の関係に民族差は報告されていない。そこで本研究では、DPP-4阻害薬における有効性の民族差が薬力学と有効性の関係(DPP-4阻害率一HbAlc変化量関係)に存在する可能性があると考え、システマティックレビューにより検討することとした。

データソースは、PubMed、Ernbase.医学中央雑誌及び日本、米国、欧州の各規制当局(PMDA: Phannaceuticals and Medical Devices Agency、FDA: US Food and Dnig AdministrationN EMA: Emopean Medicines Agency)が公開する審査報告書並びにPMDAが公開する承認申 請資料概要とし、2016年3月まで検索を行った。本研究で設定した選択・除外基準を表1 に示した。1試験から複数投与群データが得られる場合はすべて採用した。その結果、HbAlc変化量の解析に12試験36データ(海外5試験15データ、国内7試験21データ)、食後2 時間血糖値( 2- hr PMG) 変化量の解析に10試験24データ、空腹時血糖値(FPG)変化量の解析に18試験47データが収集された。

DPP-4阻害率(%)と有効性(夕)の関係が原点を通る直線(y = ax)で表されると仮定し、試験実施地域別(海外/国内)の傾きを線形回帰分析により推定した。また一般化線形モデルにより地域の影響を検定した。その結果、DPP-4阻害率に対するHbAlc変化量は海外よりも国内で有意に大きく(pO.OOOl)、FPG変化量は国内外で類似していた(p=0.9928)(図1)。DPP-4阻害率に対する2-hrPMG変化量は海外試験データ数が少なく(n=5)明確な結論は得られなかった。

以上より、DPP-4阻害薬の民族差はDPP-4阻害率とHbAlc変化量の関係において存在することが明らかとなった。また、DPP-4阻害率とFPG変化量(すなわち空腹時血糖変化量)の関係には民族差がみられなかったことから、DPP-4阻害薬の有効性の民族差は食後のインスリン分泌促進を介した作用機序に関連している可能性が示唆された。

第二章：DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬の有効性における民族差の検討
DPP-4阻害薬の有効性の民族差がその作用機序に関連していることを確認するため、インスリン分泌促進機構を介さないSGLT2阻害薬にも着目し、両剤の有効性プロファイルの民族差をシステマテイックレビューにより検討し比較することとした。

データソースは、PubMed、Embase、医学中央雑誌、及びPMDAが公開する承認申請資料概要とし、2017年5月まで検索を行った。本研究では第一章と同様の選択・除外基準を設定したが、投与12週以降に同時に測定されたHbAlc及びFPG変化量データが報告され ている試験を選択し、そのうち承認用量データ(複数ある場合は最大用量)を採用した。その結果、DPP-4阻害薬93試験(海外69、国内24)、SGLT2阻害薬61試験(海外42、国内19)が収集された。

メタアナリシスは複数の試験データを統合する手法であるが、試験間で結果のばらつきが大きい(すなわち「異質性」が大きい)と判断される場合は、統合値の解釈が困難となることに留意が必要である。システマテイックレビューで収集したすべての試験のHbAlc変化量及びFPG変化量をDPP-4阻害薬及びSGLT2阻害薬のそれぞれで地域別(海外/国内)に統合したところ、大きな異質性が示されたため、より均質な試験を統合する必要があると考えられた。

そこでDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬それぞれのHbAlc変化量と相関する因子を探索するため、メタ回帰分析により検討した。地域(海外/国内)を考慮してもHbAlc変化量と有意に相関する因子として「インスリン分泌能指数(ΗΟΜΑ-β)」、「ベースラインHbAlc」
(National Glycohemoglobin Standardization Program; NGSP 値)及び「プラセボ群の HbAlc 変化量」が特定された。このうち地域と相関性の高い「ΗΟΜΑ-β」を除き、「ベースラインHbAlcJ及び「プラセボ群のHbAlc変化量」を説明因子に加えた多変量メタ回帰分析の結果(表2)、DPP-4阻害薬のHbAlc変化量は有意に地域の影響を受けることが示され(p<0.001)、海外よりも国内で0.1798%良く低下した。一方で、SGLT2阻害薬のHbAlc変化量に地域の影響はなかった(p=0.690)。

地域に代えて「ΗΟΜΑ-β」の影響を検討すると(表3)、DPP-4阻害薬のHbAlc変化量はΗΟΜΑ-βが低いほど大きく(p<0.001)、SGLT2阻害薬ではΗΟΜΑ-βの影響はなかった (ρ=0.388)。このことからΗΟΜΑ-β、すなわちインスリン分泌能はDPP-4阻害薬の有効性の予測因子となることが示唆された。

ここで、収集した試験の「ベースラインHbAlcJ及び「プラセボ群のHbAlc変化量」の分布状況を確認したところ、特にSGLT2阻害薬で偏りが大きく、国内と比べて海外ではベースラインHbAlcが低くプラセボ効果が大きい試験が多かった(図2)。有効性に影響する因子の国内外の偏りはメタアナリシスの解釈を困難にするものと考えられた。

そこで、ベースラインHbAlc 7.8%以上8.6%未満かつプラセボ群のHbAlc変化量0.0%以上0.3%未満の試験に限定してHbAlc変化量及びFPG変化量のメタアナリシスを行った (図3)。収集した試験のうち、DPP-4阻害薬28試験(海外18、国内10)及びSGLT2阻害薬21試験(海外14、国内7)が解析対象となり、地域別の統合値［95%信頼区間］と統合試験間のばらつきの大きさ(異質性)を示すI2統計量(0%〜100%の値を取り、50%以上を異質性が大きいと判断した)は図内に示した。なお、図の菱形の中心位置は統合値を表し、菱形の幅は統合値の95%信頼区間を表している。横軸は効果の大きさを示しており、菱形が左に位置するほど薬剤の効果が大きい。

その結果、DPP-4阻害薬のHbAlc変化量は海外よりも国内で有意に大きかったが(海外-0.68%、国内-0.87%、p<0.0001)、FPG変化量には地域差はみられなかった(海外-17.64mg/dL、国内-19.43 mg/dL、p=0.44)(図 3A)。一方、SGLT2 阻害薬では HbAlc 変化量(p=0.45)と FPG変化量(p=0.61)共に地域差がみられなかった(図3B)。異質性を示すI2統計量はDPP-4阻害薬で0〜57%、SGLT2阻害薬で50〜77%の範囲であり、やや大きいものの、試験を限定する前と比べて改善がみられた。

【結論】
第一章ではシステマティックレビューによる臨床試験データの解析から、DPP-4阻害薬は同じDPP-4阻害率が得られた場合、HbAlc変化量は海外よりも国内で大きいことが示された。この結果から、日本人がDPP-4阻害薬に奏功する要因は国内外のPKプロファイルやPK-PDプロファイルの違いでは説明できず、薬力学と有効性の関係に民族差が存在することが示された。また、同じDPP-4阻害率が得られた場合のFPG変化量(すなわち空腹時血糖変化量)は国内外で同程度であったことから、DPP-4阻害薬の有効性の民族差は作用機序である食後のインスリン分泌促進作用に関連するものと示唆された。

第二章では異なる作用機序の2剤、DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬に着目し、システマテイックレビュー及びメタアナリシスにより両剤の有効性プロファイルを比較検討した。有効性に影響する「ベースラインHbAlc」及び「プラセボ効果」を調節因子とした多変量メ夕回帰分析、並びにこれらの因子で条件を付加したメタアナリシスの結果、DPP-4阻害薬のHbAlc低下効果は海外よりも国内で大きいことが示された。また、インスリン分泌能の指標であるΗΟΜΑ-βがDPP-4阻害薬の民族差の予測因子であることが示唆された。DPP-4阻害薬のFPG変化量に地域差は認められなかった。一方で、有効性に影響する因子を考慮した解析では、SGLT2阻害薬の有効性の地域差は認められず、ΗΟΜΑ-βによる影響もなかった。

以上の結果から、DPP-4阻害薬はインスリン分泌能が保たれている欧米人患者と比べてインスリン分泌能の低い日本人患者でより高いHbAlc低下効果が期待できることが示され、2型糖尿病の病態の違いがDPP-4阻害薬の有効性に影響したことが考えられた。また、この民族差は国内外のPKプロファイルやPK-PDプロファイルの違いでは説明できないこと、空腹時の血糖には現れないことから、DPP-4阻害薬の食後のインスリン分泌促進作用に関連するものであると考えられた。対照的に、インスリン分泌作用を介さない薬剤であるSGLT2阻害薬は2型糖尿病の病態の違いの影響を受けないものと考えられた。

本研究から得られた知見が、新たな2型糖尿病治療薬のグローバル開発において留意すべき点となり、日本の国際共同治験への参加促進あるいは国際的なデータ共有促進の一助となることを期待する。

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