リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「緑茶葉より単離したLactiplantibacillus plantarum LOC1の免疫機能性に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

緑茶葉より単離したLactiplantibacillus plantarum LOC1の免疫機能性に関する研究

鈴木, 政彦 東北大学

2023.03.24

概要

2022 年 度 博 士 論 文

緑茶葉より単離し た

Lactiplantibacillus plantarum LOC1
の免疫機能性に関する研究

東北大学大学院農学研究科
生物産業創成科学専攻
食品機能健康科学講座
動物食品機能学分野
B9AD9304 鈴 木 政 彦
指導教員

北澤春樹

教授

目次

第 1章

緒論

2

第 2章

緑茶の生葉由来の乳酸菌における
IL-12 分 泌 亢 進 を 指 標 と し た ス ク リ ー ニ ン グ

第 3章

LOC1 株 の 全 ゲ ノ ム 解 析 と 抗 炎 症 性 免 疫 応 答 の 解 析

第 4章

CRL1505, 1506 株 と の 腸 管 上 皮 を 介 し た

第 6章

16

39

免疫応答の比較解析

第 5章

6

LOC1 株 の IL-12 亢 進 に 着 目 し た
免疫賦活作用とその作用機序解明

53

総括

84

90

参考文献

105

謝辞

1

第 1 章：緒論
近 年 、日 本 の 総 人 口 に 占 め る 高 齢 者（ 65 歳 以 上 ）の 割 合 は 増 加 し 続 け て お
り 、2025 年 ま で に 超 高 齢 社 会 を 迎 え る と 予 想 さ れ て い る 。加 齢 に 伴 う 医 療 ニ
ーズの増大は国民医療費に影響を及ぼし、国民医療費は、高齢者で半分以上
を 占 め て い る 。 国 民 医 療 費 は 昭 和 30 年 代 に は 1 兆 円 に も 満 た な か っ た が 、
令 和 元 年 度 の 国 民 医 療 費 は 44 兆 3 ,895 億 円 、前 年 度 の 43 兆 3,949 億 円 に 比
べ 9,946 億 円 、2.3％ の 増 加 と な っ て お り 、国 の 解 決 す べ き 問 題 の 一 つ に な っ
て い る 【 1】。 一 方 、 古 来 中 国 に は 医 食 同 源 や 薬 食 同 源 と い う 言 葉 が あ り 、 体
によい食材を日常的に食べて健康を保てば、特に薬など必要としないという
考えが根付いている。その思想が、わが国にも伝わり、食品により疾病を予
防 す る と い う 考 え 方 が 定 着 し て き た 【 2 ,3 】。 食 品 の 中 に は 、 タ ン パ ク 質 、 糖
質、脂質、ビタミン、ミネラル、食物繊維、香気成分等、様々な成分が含ま
れている。食品の種類によりその存在比は大幅に異なるが、各成分が体内で
様々な働きを担うため、何をどのように食べるかは健康に直結する。食品成
分の体内での様々な働きは、
「一次機能」
（ 栄 養 面 で の 働 き ）、
「二次機能」
（嗜
好 面 で の 働 き ）、「 三 次 機 能 」（ 生 体 調 節 ） の 3 種 類 に 分 類 さ れ る 。 こ の 中 の
「 一 次 機 能 」お よ び「 二 次 機 能 」は 昔 か ら 広 く 認 識 さ れ て い る が 、
「三次機能」
が注目され始めたのは比較的最近である。この三次機能の研究が進む中から
生 ま れ た 「 機 能 性 食 品 」 と い う 概 念 が 、 欧 米 で “ functional food ” と 訳 さ れ
て 世 界 中 に 広 ま っ た 【 4,5】。
食品の機能性表示の規制は元来存在しなかったが、
「無承認無許可医薬品の
指導取締りについて」
（ 薬 発 第 476 号 ）に よ る 薬 事 法 側 か ら の 規 制 が 行 わ れ 、
食 品 の 機 能 性 表 示 は 事 実 上 不 可 能 と な っ た 。そ の 後 、1991 年 に 特 定 保 健 用 食
品制度が開始され、次いで、ビタミン、ミネラル等の機能性表示を認める栄
養 機 能 食 品 制 度 （ 規 格 基 準 型 ） が 2001 年 に 実 装 さ れ た 。 さ ら に 、 2015 年 よ
り機能性表示食品制度を導入したことからも、国として食品の生理機能性へ
の 期 待 が 伺 え る 【 6】。 中 で も 、 乳 酸 菌 へ の 注 目 度 は 極 め て 高 く 、 乳 酸 菌 が 有
する生活習慣病予防の生理機能性に関する科学的解明が加速するようになっ
た 。 2022 年 12 月 現 在 で 乳 酸 菌 、 ま た は ビ フ ィ ズ ス 菌 を 関 与 成 分 と す る 機 能
性 表 示 食 品 の 届 出 数 は 450 件 ほ ど に も な る 。

乳 酸 菌 は 古 く か ら 様 々 な 発 酵 食 品 に 利 用 さ れ て お り 、食 品 の 加 工 、調 味 、
貯 蔵 の た め に 重 要 な 役 割 を 果 た し て き た 。 一 方 で 、 20 世 紀 初 頭 に フ ラ ン
ス・パ ス ツ ー ル 研 究 所 の Metchnikoff 博 士 が 、「 発 酵 乳 を 常 食 し て い る 地
域 の 人 々 の 寿 命 は 長 く 、こ れ は 発 酵 乳 中 の 乳 酸 菌 が 腸 内 に 定 着 し 、有 害 菌
2

に よ る 腐 敗 物 質 を 抑 え て 老 化 を 遅 ら せ る た め で あ る 」と 考 え 、ヨ ー グ ル ト
に よ る 「 不 老 長 寿 説 」 を 唱 え た こ と か ら 【 7】 、 乳 酸 菌 の 健 康 機 能 が 注 目
さ れ る こ と と な っ た 。そ の 後 、一 般 的 な ヨ ー グ ル ト 中 の 乳 酸 菌 は 胃 酸 な ど
で 死 滅 す る こ と が わ か り 、不 老 長 寿 説 は 一 度 下 火 と な っ た が 、近 年 の 研 究
の 発 展 に よ り 、生 菌 の み な ら ず 死 菌 や 代 謝 産 物 も 含 め た 乳 酸 菌 の 生 体 調 節
機 能 が 明 ら か と な り つ つ あ る 。そ れ ら は 、生 菌 と し て 腸 管 内 に 留 ま る こ と
で 作 用 す る プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス と 、菌 体 成 分 ま た は 代 謝 産 物 が 生 体 へ 作 用
するポストバイオティクス（後述）に大分される。
プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス と は 、Metchnikoff は 生 き た 乳 酸 菌 の 摂 取 が 寿 命 の
延 長 に 有 用 で 乳 酸 菌 の 生 理 機 能 と そ の 要 因 上 あ る と し た が 、 後 に Fuller
が こ の よ う な 微 生 物 を「 プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス 」と 命 名 し 、「 腸 内 菌 叢 の バ
ランスを改善することにより宿主に有用な保健効果をもたらす生きた微
生 物 」と 定 義 し た 。そ の 後 、菌 体 が 腸 内 菌 叢 を 介 さ ず に 直 接 宿 主 に 作 用 す
る こ と も 知 ら れ る よ う に な り 、 2002 年 に は FAO/WHO の ワ ー キ ン グ グ ル
ー プ に よ っ て「 適 量 を 摂 取 し た 際 に 宿 主 に 有 用 な 作 用 を 示 す 生 き た 微 生 物 」
と い う 定 義 が 採 用 さ れ た 【 8】 。
プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス は 生 菌 で あ る た め 、摂 食 後 腸 管 に 生 き て 到 達 し 、長
く 留 ま る こ と で そ の 生 理 機 能 を 最 大 に 発 揮 す る こ と が で き る 。そ の た め の
特 性 と し て 、① 胃 酸 耐 性 、② 胆 汁 酸 耐 性 、③ 粘 液 ・ 腸 管 細 胞 ま た は そ の 両
者 に 対 す る 付 着 性 、な ど が 必 要 と さ れ る 。元 々 ヒ ト 腸 管 に 常 在 す る タ イ プ
の 乳 酸 菌 に は そ れ ら の 性 質 を 保 持 し て い る も の が 多 く 、 Lactobacillus 属
や Bifidobacterium 属 の 菌 が プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス と し て 主 に 活 用 さ れ て
い る 。 一 方 で 、 植 物 素 材 か ら 多 く 分 離 さ れ る Lactiplantibacillus

plantarum（ L. plantarum ）等 の 一 部 の 乳 酸 菌 に つ い て も 消 化 液 耐 性 が あ
る こ と が わ か り 、現 在 こ れ ら の 菌 株 も プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス と し て 利 用 さ れ
て い る 【 9】 。
プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス が 生 き た 菌 体 を 有 効 成 分 と す る 一 方 で 、発 酵 乳・乳
酸 菌 効 用 の 一 部 は 死 菌 で も 有 効 性 を 示 す こ と が 明 ら か に な っ て き た 。そ の
よ う な 観 点 か ら 、 2021 年 に プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス と プ レ バ イ テ ィ ク ス
の 国 際 科 学 協 会（ I S A P P ）に よ り 、新 た に「 ポ ス ト バ イ オ テ ィ ク ス 」
が提唱された。ポストバイオティクスは、宿主に健康上の利益を与
え る 「 無 生 物 微 生 物 の 調 製 お よ び /ま た は そ れ ら の 構 成 要 素 の 調 製 」
と 定 義 さ れ 、死 菌 体 や 菌 体 成 分 あ る い は 代 謝 産 物 が 含 ま れ る 。但 し 、あ る

特定の成分を生成して用いる場合にはポストバイオティクスとは呼べな
い 。ポ ス ト バ イ オ テ ィ ク ス は 生 菌 で は な い た め 、食 品 と し て 摂 取 す る 場 合
に 菌 の 消 化 管 に お け る 高 い 生 残 性 は 必 要 な い が 、作 用 物 質 自 体 の 胃 酸 安 定
3

性 な ど は 考 慮 す る 必 要 が あ る 【 10,11】 。
このような背景から高い生理機能性を有する乳酸菌を食品へ応用する
こ と は 、幅 広 い 疾 病 予 防 に 貢 献 で き 大 変 有 意 義 で あ る 。一 方 で 、乳 酸 菌 は
発 酵 食 品 、動 物 の 腸 管 内 、土 壌 、植 物 中 な ど 、 あ ら ゆ る 場 所 に 生 育 し て お
り 、中 で も 、植 物 中 や 漬 物 中 に 存 在 す る 乳 酸 菌 は 、過 酷 な 環 境 下 で も 生 育
で き る と い う 特 徴 が 挙 げ ら れ る 。例 え ば 、漬 物 や 味 噌 な ど は 雑 菌 の 増 殖 を
抑 え る た め に 、塩 分 濃 度 が 高 く さ れ て い る 。こ の よ う な 食 品 中 に 存 在 し う
る 乳 酸 菌 に は 高 濃 度 食 塩 に 耐 性 を 示 す 必 要 が あ る 。つ ま り 糖 源 が 比 較 的 少
ない植物中に存在する乳酸菌にも漬物や味噌から分離される乳酸菌とは
違 っ た 機 能 を 持 つ こ と が 期 待 さ れ る【 12】。こ の 特 徴 に よ り ヒ ト へ の 生 理
機能についても何らかの機能を有していることが期待される。
一 方 、緑 茶 は 我 が 国 に お い て 昔 か ら 飲 用 さ れ て き た 伝 統 食 で あ り 、薬 効
も 報 告 さ れ る 独 特 な 成 分 を も つ 。中 で も 、茶 の 渋 味 で あ る カ テ キ ン 類 は 熱
水 可 溶 分 の 半 量 を 占 め る 特 異 な 成 分 で あ る 。あ る 種 の カ テ キ ン は 他 の 植 物
に も 含 ま れ る が 茶 カ テ キ ン 類 は 茶 に 独 特 で あ り 、多 く の 機 能 性 が 報 告 さ れ
て い る 。そ の 例 と し て 、抗 が ん 作 用 、抗 ア レ ル ギ ー 作 用 、血 圧 上 昇 抑 制 作
用 、動 脈 硬 化 抑 制 作 用 、脂 質 代 謝 改 善 作 用 、抗 菌 抗 ウ イ ル ス 作 用 な ど が 報
告 さ れ 、茶 の 健 康 増 進 作 用 に 期 待 が 寄 せ ら れ る と と も に 、茶 葉 に 含 ま れ る
活 性 成 分 に 関 す る 研 究 が 盛 ん に 行 わ れ て い る 【 13−15】 。 こ の 抗 菌 作 用 や
糖源が少ないことが微生物などにとって生育するには過酷な環境となっ
て い る 。こ の よ う な 過 酷 な 環 境 に も 分 布 し て い る 乳 酸 菌 で あ れ ば 、何 ら か
の特徴的な機能性を有していると考えられた。
当 分 野 で は 乳 酸 菌 を 中 心 に 各 種 免 疫 評 価 系 の 構 築 や 、そ の 応 用 に つ い て
幅 広 く 研 究 を 進 め て い る 。さ ら に 、「 プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス 」の 中 で も 特 に
腸 管 免 疫 調 節 作 用 を 有 す る「（ ポ ス ト ）イ ム ノ バ イ オ テ ィ ク ス 」の 探 索 と 、
そ の 機 構 に 関 す る 研 究 を 精 力 的 に 進 め て い る 。様 々 な 機 能 性 の 中 で も 、免
疫 系 へ の 効 果 は 着 目 さ れ て お り 、 実 際 に 2015 年 4 月 に ス タ ー ト し た 機 能
性表示食品においても乳酸菌の免疫賦活作用を謳った製品が販売された。
し か し な が ら 、免 疫 調 節 は 様 々 な 因 子 が 複 雑 に 作 用 し て い る た め 、そ の 作
用 機 序 の ほ と ん ど は 未 だ に 明 ら か に な っ て お ら ず 、機 能 性 表 示 も 関 与 成 分
と し て は 2023 年 2 月 現 在 で 2 件 の み と 、そ の 難 し さ が 容 易 に 想 像 で き る 。
加 え て 乳 酸 菌 は 株 に よ り 機 能 性 が 異 な る こ と が 知 ら れ て お り 、株 ご と の 詳
細 解 明 が 必 要 と な る 【 16】。 さ ら に 、 最 近 で は 動 物 愛 護 等 の 観 点 か ら 機 能
性 の 食 品 研 究 に お け る in vivo 試 験 を 遠 ざ け る 傾 向 に あ り 、 よ り 詳 細 な 検
証 が で き る in vitro の 試 験 系 が 切 望 さ れ て い る 。そ こ で 本 研 究 で は 、植 物
の中でものカテキンなどの抗菌物質が含まれる緑茶の生葉から乳酸菌の
4

単 離 を 試 み 、 す で に イ ム ノ バ イ オ テ ィ ク ス と し て 知 ら れ て い る CRL1505
株 、CRL1506 株 と 作 用 機 序 を 比 較 し た 【 17,18】 。さ ら に ゲ ノ ム 情 報 を も
と に 、詳 細 な メ カ ニ ズ ム 解 明 を 行 う と と も に 、新 た な ポ ス ト イ ム ノ バ イ オ
ティクスの評価法を構築することを目的とした。

5

第２章
緑 茶 の 生 葉 由 来 の 乳 酸 菌 に お け る IL-12
分泌亢進を指標としたスクリーニング

第１節 諸言
す べ て の 植 物 と 動 物 に は 自 然 免 疫 機 構 が 存 在 す る 。自 然 免 疫 は 、微 生 物
や毒性物質に特異的な構造を認識することで活性化される免疫機構であ
り 、異 物 の 侵 入 に 対 す る 最 初 の 防 衛 機 能 で あ る 。感 染 防 御 機 構 に お い て 自
然免疫系が微生物の構成成分を特異的に認識しているという概念は近年
急 速 に 進 展 し 、定 着 し て き た 。自 然 免 疫 系 は 過 去 に は「 非 特 異 的 」な 病 原
体 認 識・排 除 機 構 で あ る と 考 え ら れ て い た 。し か し 、1997 年 の Medzhitov
ら に よ る Toll 様 受 容 体 ( Toll-like receptor : TLR ) の 発 見 に よ り こ の 考 え
は 覆 さ れ た 。こ れ に よ り 外 来 の 病 原 体 中 に 保 存 さ れ て い る 特 有 の 分 子 パ タ
ー ン 、 い わ ゆ る 「 病 原 体 関 連 分 子 パ タ ー ン （ pathogen ‑ associated
molecular patterns : PAMPs）」 を 生 体 内 で 特 異 的 に 認 識 し う る 受 容 体 の
存 在 が 明 ら か に な っ た 。現 在 で は 、一 般 的 に 微 生 物 や 毒 性 物 質 の 認 識 は パ
タ ー ン 認 識 受 容 体 で 感 知 す る と 考 え ら れ て い る 【 17-20】。
一方、獲得免疫では、T 細胞や B 細胞といったリンパ球が主役となり、
T 細胞は表面の受容体で抗原提示細胞上の異物抗原を認識して活性化し、
B 細胞は直接異物抗原と結合して抗体を産生する。このような仕組みで
「非自己」と認識した異物を排除している。
ナ チ ュ ラ ル キ ラ ー (NK) 細 胞 は 、 大 型 頼 粒 リ ン パ 球 と し て 分 類 さ れ て い
る 細 胞 で あ る ｡NK 細 胞 は 、そ の 名 の 由 来 の 通 り 、前 感 作 な し に が ん 細 胞 な
ど を 殺 す 能 力 を も つ 細 胞 で あ り 、こ の 細 胞 傷 害 活 性 と I FN-γ や 腫 瘍 壊 死 因
子 α(Tumor Necrosis Factor ‐ α： TNF-α)な ど の サ イ ト カ イ ン 産 生 が 主 た
る 機 能 で あ る ｡NK 細 胞 の 生 体 内 で の 働 き は 、 ウ イ ル ス 感 染 細 胞 や あ る 種
のがん細胞などを直接傷害することによる感染防御、インターフェロン
(IFN-γ)を は じ め と す る 種 々 の サ イ ト カ イ ン 産 生 (lFN-γ、 TNF-α、 IL-5、
IL-3、 IL-10、 IL-13 な ど )を 通 じ て の T 細 胞 や マ ク ロ フ ァ ー ジ の 活 性 化 調
節 、骨 髄 移 植 に お け る 拒 絶 反 応 な ど が こ れ ま で 明 ら か に さ れ て お り 、そ の
6

生 体 防 御 に お け る 重 要 性 が ま す ま す 強 く 認 識 さ れ て い る 【 21】 ｡
IL-12 は 、当 初 "NK 細 胞 刺 激 因 子 " の 名 称 で 報 告 さ れ た よ う に 、NK 細 胞
に 対 す る 著 明 な 活 性 化 作 用 を 特 徴 と す る サ イ ト カ イ ン で あ る 。 IL-12 は マ
ク ロ フ ァ ー ジ や 樹 状 細 胞 か ら 分 泌 さ れ る サ イ ト カ イ ン で あ り 、免 疫 賦 活 作
用 が 報 告 さ れ て い る 。 す な わ ち 分 泌 さ れ た IL-12 は ナ イ ー ブ CD4＋ T 細
胞 を CD4＋ T 細 胞 へ と 分 化 さ せ 、 さ ら に IFN-γ の 産 生 を 亢 進 す る 。 産 生
さ れ た IFN-γ も し く は IL-12 が 直 接 的 に NK 細 胞 を 活 性 化 す る こ と で ウ
イ ル ス 感 染 細 胞 や が ん 細 胞 な ど に 対 す る 攻 撃 を 増 強 し 、生 体 防 御 能 を 高 め
る こ と が 知 ら れ て い る 【 22, 23】。
そ こ で 本 章 で は 、緒 論 で も 述 べ た よ う に 微 生 物 に と っ て 過 酷 な 環 境 で あ
る 緑 茶 の 生 葉 か ら 乳 酸 菌 株 を 単 離 し 、 マ ク ロ フ ァ ー ジ を 刺 激 し た 際 の IL12 分 泌 亢 進 を 指 標 に 高 免 疫 賦 活 株 を 選 抜 す る こ と を 目 的 と し た 。

7

第２節

材料と方法

2- 2-1) 試 薬
実 験 に は 特 に 断 り の な い 限 り 、 ( 株 )和 光 純 薬 工 業 ( Osaka, JAPAN )の 特
級 も し く は 一 級 試 薬 を 用 い た 。ま た 、水 は 全 て ミ リ Q 水 を 使 用 し た 。プ ラ
イ マ ー は 全 て ( 株 ) Thermo Fisher Scientific (Waltham, USA )に よ っ て 化
学合成されたものを使用した。
2- 2-2) 緑 茶 の 生 葉 か ら 乳 酸 菌 の 単 離
鹿 児 島 県 (2018 年 , 2019 年 )、 静 岡 県 (2020 年 )、 宮 崎 県 ( 2021 年 )の 各 茶
園 か ら 採 取 し た 新 鮮 な 茶 葉 を 単 離 に 使 用 し た 。10 mL の リ ン 酸 緩 衝 生 理 食
塩 水 （ PBS） (Gibco | Thermo Fisher Scientific )に 加 え 、 乳 鉢 で 乳 棒 を 使
っ て 室 温 で 粉 砕 し た 。 こ の 溶 液 50μ L を ， 終 濃 度 1％ の 炭 酸 ナ ト リ ウ ム
（ 和 光 純 薬 ，大 阪 ，日 本 ）を 添 加 し た De Man, Rogos a and Sharpe（ MRS ）
寒 天（ Oxoid ，Basingstoke ，イ ギ リ ス ）上 に 広 げ 、AnaeroPack -Anaero シ
ス テ ム（ 三 菱 瓦 斯 化 学 Co. Inc., 東 京 、日 本 ）を 用 い て 嫌 気 条 件 下 で 37℃ 、
48 時 間 培 養 し た 。 そ の う ち の 数 株 を 無 作 為 に 選 択 し 、 ス ク リ ュ ー キ ャ ッ
プ 付 き 試 験 管 中 の 10 mL MRS ブ ロ ス に 接 種 し た 。 得 ら れ た 菌 株 を 37℃
で 1-2 日 間 培 養 し た 。ス ト ッ ク 作 成 は 、培 地 に 30%グ リ セ ロ ー ル を 加 え て
保 存 し た 。 ス ト ッ ク 培 養 液 は -80 ℃ で 保 存 し た 。 得 ら れ た 菌 株 は そ れ ぞ れ
LOC 株 と 命 名 し 、 通 し 番 号 で 管 理 し た 。
2- 2-3) 菌 種 の 同 定
得 ら れ た 微 生 物 は 、 PCR 法 に よ り 属 ・ 種 レ ベ ル で 同 定 し た 。 使 用 し た
プ ラ イ マ ー を Table 1 に 示 す 【 24,25】。 ...

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1.

厚 生 労 働 省 HP「 国 民 医 療 費 の 概 況 」 ,

https://www.mhlw.go .jp/toukei/sai kin/hw/k -iryohi /19/index.html

2.

Danquah, M. and Agyei, D., Pharmaceu ti cal applications o f bi oactive

peptides.OA Bi otech nol., 1 , 5 , 2012 .

3.

Arai, S., 食 品 機 能 論 . Kagaku to Seibutsu , 50, 605 –608 , 2012.

4.

千 葉 英 雄 監 修 , “ 食 品 の 生 体 調 節 機 能 ” , 学 会 出 版 セ ン タ ー , 1992 .

5.

新 井 綜 一 監 修 , “ 機 能 性 食 品 の 研 究 ” , 学 術 出 版 セ ン タ ー , 1995.

6.

Odasima F., 機 能 性 表 示 食 品 制 度 の 意 義 と 課 題 . フ ァ ル マ シ ア , Vol . 52 ,

No. 6 , 2016.

7.

E. Metchnikoff: “The prolongation of life ,” William Heineman n, 1907 .

8.

Joint FAO/WHO Wor king Group Report o n Drafting Guidelines for the

Evaluation of Pro bio tics in Food, London, Ontario , Canada, A pril 30

and May 1 , 2002.

9.

平岡 吏佳 子 , 植物 由来 胃酸 耐性 乳酸 菌

Lactobacillus plantarum

FSCM2-12 の 胃 酸 耐 性 と 莢 膜 形 成 と の 関 係 性 , 2016, Japan Society for

Lactic Acid Bacteria, Vol. 27, No. 3 .

10. 光 岡 知 足 ， ” 腸 内 フ ロ ー ラ と プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス ” ， 学 会 出 版 セ ン タ ー ，

1998.

11. K Tsilingiri, M Res cigno, Pos tbiotics : what else? , Benef Microbes.

2013 Mar 1;4 (1):101 -7.

12. 杉 山 政 則 著 , ”現 代 乳 酸 菌 科 学 ”, 共 立 出 版 , 2015.

13. 原 征 彦 , 茶 カ テ キ ン 類 の 機 能 性 と そ れ ら の 応 用 例 , 日 本 食 品 保 蔵 科 学 会

誌 , Vol. 2 6, No. 1 , 20 00.

14. 村 松 敬 一 郎 , “茶 の 機 能 ”, 学 会 出 版 セ ン タ ー , 2002. p.1 -426 .

15. 立 花 宏 文 , 緑 茶 カ テ キ ン 受 容 体 67LR を 介 し た カ テ キ ン の 機 能 性 発 現 機

構 , 日 薬 理 誌 , 132 ,14 5～ 149, 2008.

16. 上 西 寛 司 ら , 乳 酸 菌 の 生 理 機 能 と そ の 要 因 , 日 本 調 理 科 学 会 誌 , Vol. 4 6，

No. 2， 129 ～ 133, 20 13.

17. Medzhitov, R., Preston -Hurburt, P., Jane wa y, C.A. Jr. Nature , 388 ，

394-397, 1997 .

18. Akira, S., Uematsu, S., Takeuchi , O. Cell , 124 , 783 -801 , 2006 .

19. Baccala, R., Hoebe , K., Kono , D.H., Beutler, B ., Theofilopoul os, A.N.

Nature Med .,13, 543 -551, 2007 .

90

20. 松 本 美 佐 子 , 瀬 谷 司 , Toll 様 受 容 体 の 機 能 , 生 化 学 , 81, 3, 156-1 64, 2009 .

21. 佐 藤 武 幸 , 布 施 晃 , 桑 田 次 男 , Natural Kill er 細 胞 と イ ン タ ー フ ェ ロ ン , 3

巻 5 号 p. 243-249 , 1980

22. Chehimi J, Star r S, Frank I , et al, Natural killer cell sti mulatory

factor (NKSF) incr e ases the cytoto xic activity of NK cells from both

healthy donors and HIV-infected pat ients., 1992 , J Exp Med 1 75 : 789 796.

23. 牧 野 聖 也 , Lactobacillusdelbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073 R -1 が 産

生 す る 多 糖 体 の 免 疫 賦 活 効 果 , Milk Science, Vol.64， No .3, 20 15.

24. Rinttilä T, Kassinen A, Malinen E, Krogi us L, Palva A . Devel opment

of an extensive se t o f 16S rDNA -ta rge ted pr imers for quantifi cation of

pathogenic and indigenous bacteria in faecal samples by re al -time

PCR. J Appl Microbi ol 97: 1166 – 1177, 20 04.

25. Matsuda K, Tsuji H, Asahara T, Matsumo to K, Takada T, Nomoto K. ,

Establishment of an analytical s ystem for the human f ecal microbiota,

based

on

reverse

transcription -quan titative

PCR

targeting

of

multicopy rRNA molecules. Appl Environ Microbiol 75: 196 1 –1969,

2004.

26. Horie H. and Kohata K. (2000): Analysis of tea components by high performance liquid chromatography and high -performance capillary

electrophoresis. J . C hromatogr. A 881 , 42 5 -438.

27. 岩 井 信 市 , 茶 ポ リ フ ェ ノ ー ル の 多 機 能 生 理 作 用 , 昭 和 大 学 薬 学 雑 誌 第 4

巻 第 2 号 , 2013 .

28. Jinshui

Zheng,

taxonomic

note

on

the

genus

Lactobacillus :

Description of 23 n ovel genera , emended description o f th e genus

Lactobacillus Beijer inck 1901 , and union of Lactobacillace ae and

Leuconostocaceae ., 2 020, systema tic and evolu tionary micro biology,

vol.70 4.

29. Rikako Hi raoka , Relationship between gastric acid toleran ce and

capsule formation in plant origin lactic acid bacteria , Lactobacillus

plantarum FSCM2-1 2., 2016 , Japanese Jo urnal of Lacti c Acid Bacteria,

27(3) 196-203 .

30. Hiroki Ishika wa, Or al Administration o f He at -Killed Lactobacillus

plantarum Str ain b 240 Protected Mice against Salmonella enterica

Serovar

Typhimuri um.,

2010,

Biochemistry, vol.74 7 .

91

Bioscience,

Biotechnolo gy,

and

31. Phil-Dong Moon , He at -treated Lactobacillus plantarum incre ases the

immune responses through a ctiva tion of na tural killer ce lls and

macrophages on in vivo and in vitro mod els., 2019, J Med Mi crobiol.,

68(3) 467-474 .

32. Ferreira Dos Santos T, Alves Melo T, Almeida ME, Passos Rezende R,

Romano CC. Immun omodulatory effects of Lactobacillus plantarum

Lp62 on in testinal epithelial and mononuclea r cells. Biomed. R es. Int.

2016.

33. Hessle

C,

Hanson

LA,

Wold

AE.

Lact obacilli

from

human

gastrointes tinal muc osa are stron g s timulators o f IL -12 pro duction.

Clin. Exp. I mmunol. 116: 276 -282 . 1999.

34. Jang SE, Joh EH, Lee HY, Ahn YT, Lee J H, Huh CS, e t al.

Lactobacillus

plantarum

HY7712

amelio rates

cyclophosphamideinduced immu nosuppression in mice . J . Microbiol.

Biotechnol. 23 : 414 -4 21. 2013 .

35. Lee Hoyong, Ahn Young -Tae, Park Se -Hoon, Park Do -You ng, Jin

Young-Woo , Kim Cha Soon, e t al. 201 4. Lactobacillus plantarum

HY7712 protec ts a ga inst the impairmen t of NK -cell a ctivi ty ca used by

whole-body c-ir radiation in mi ce. J . Micro biol. Biote chnol. 24: 127 -131.

36. 森 田 英 利 , 藤 英 博 , 乳 酸 菌 の ゲ ノ ム 解 析 の 進 展 , 腸 内 細 菌 学 雑 誌 21 :

209–215, 2007.

37. Bolotin A, Wincker P, Mauger S, Jaillon O, Malarme K, Weis senbach

J, Ehrlich SD, Sorokin A. The complete genome sequence o f the lactic

acid bacterium Lactococcus lactis ssp. lactis IL1403. Genome Res 11 :

731–753. 2001.

38. Klaenhammer

TR,

Barrangou

R,

Buck

BL,

Azcara te -Pe ril

MA,

Altermann E. 2005 . Genomic fea tures of lactic acid bacteria e ffecting

bioprocessing and he alth. FEMS Microbio l Rev 29 : 393 –40 9.

39. Canchaya C, Claesson MJ, Fi tzge rald GF, van Sinderen D, O’To ole PW.

Diversity

of

the

genus

Lactobacillus

revealed

by

comparative

genomics o f five spec ies. Microbiology 200 6. 152 : 3 185 –3196.

40. Kanehisa, M.; Sa to, Y.; Morishima, K. Bl astKOALA and GhostKOALA:

KEGG

Tools

for

Functional

Characterization

of

Geno me

and

Metagenome Sequen ces. J. Mol . Biol. 201 6, 428 , 726 –731 .

41. Zhang, H.; Yohe , T.; Huang, L.; Entwistle , S.; Wu , P.; Yang, Z .; Busk,

P.K.;

Xu,

Y.;

Yin ,

Y.

dbCAN2:

92

meta

server

fo r

au tomated

carbohydrate -active enzyme annota tion. Nucleic Acids Res. 2 018, 46 ,

W95–W101.

42. Sambrook, J . Frits ch, E. F., Maniatis , T., Molecular Cloning, A

Laboratory Manual, 2nd ed. 1989 .

43. Michiel Kleerebe zem, Jos Boekhorst, Richard van Kranen burg, Douwe

Molenaar, Oscar P. Kuipers, Rob Leer, Renato Tarchini, Sa nder A.

Peters, Hans M. Sa ndbrink, Mark W. E. J. Fiers , Willem Stiekema ,

René M. Klein Lankhorst, Peter A . Bron , Sally M. Ho ffer, Masja N.

Nierop Groot, Robe rt Kerkhoven , Maai ke de Vries, Björn Ursing,

Willem M. de Vos , a nd Roland J. Siezen . Complete genome s equence

of Lactobacillus plantarum WCFS1 . 100, (4), 1990-1 995, 2003 .

44. Mizuno, H.; Arce , L.; Tomotsune, K.; Alb arracin , L.; Funabashi, R .;

Vera, D.; Islam, M .A.M.A.; Vizoso -Pinto , M.G.M.G.; Takahashi, H.;

Sasaki, Y.; et al . Li poteichoic Acid Is I nvolved in the Ability of the

Immunobiotic Strain Lactobacillus plantarum CRL1506 to Modulate

the

Intestinal

Antiviral

Innate

I m munity

Triggered

by

TLR3

Activation. Front. I mmunol. 2020 , 11 , 5 71 .

45. Mao, B .; Yin , R .; L i, X .; Cui, S.; Zha ng, H.; Zhao, J .; C hen, W.

Comparative

Geno mic

Analysis

of

Lactiplantibacillus plantarum

Isolated fr om Differe nt Niches. Genes (Ba sel). 2021 , 12 , 1–13.

46. Fernández Ramírez, M.D.; Nierop Groot, M.N.; Smid, E.J .; Hols, P.;

Kleerebezem, M .; Ab ee, T. Role of cell surface composition and lysis in

static biofilm forma tion b y Lactobacillus plantarum WCFS1 . Int. J.

Food Microbiol. 2018 , 271 , 15 –23 .

47. Albarracin, L. ; Tone tti, F.R.; Fukuya ma, K.; Suda, Y.; Zhou, B.; Baillo,

A.A.; Fadda, S.; Saavedra, L .; Kurata , S.; Hebert, E.M.; et al . Genomic

Characterization o f Lactiplantibacillus plantarum Strains Po ssessing

Diffe rential Antivira l Immunomodulatory Activi ties. Bact . 20 22, Vol.

1, Pages 136 -160 20 2 2, 1 , 136 –160 .

48. Boekhorst, J .; Wels, M.; Kleerebe zem, M.; Siezen, R.J . The predicted

secretome

of

Lactobacillus

plantarum

WCFS1

sheds

light

on

interactions wi th its environment. Microb iology 2006 , 152, 317 5 –3183.

49. Jia, F. -F.; Zheng, H. -Q.; Sun , S.-R .; Pang, X .-H.; Liang, Y.; Sh ang, J . C.; Zhu, Z .-T.; Men g, X . -C. Role o f luxS in Stress Tolera nce and

Adhesion Ability in Lactobacillus plantarum KLDS1.0391 . Bi omed Res.

Int. 2018, 2018 , 1 – 1 0.

93

50. Wang, G.; Zhang, M .; Zhao , J .; Xia , Y. ; Lai, P.F.H.; Ai, L. A surface

protein

from

Lactobacillus

plantarumincreases

the

adhesion

of

lactobacillus strains to human epithelial cells. Front. Microbiol . 2018 ,

9, 2858 .

51. Holst, B.; Glenting, J.; Holmstrø m, K.; Israelsen, H.; Vrang, A .;

Antonsson, M.; Ahrné, S.; Madsen, S.M. Molecular Switch Controlling

Expression of the M annose -Specific Adhesin, Msa , in Lactobacillus

plantarum . App l. Environ. Microbiol . 20 1 9, 85 .

52. Huang, T.; Peng, Z.; Hu, M.; Xiao , Y. sheng; Liu, Z . gen ; Guan, Q. qian ;

Xie, M . yong; Xi ong, T. Interactions between Lactobacillus plantarum

NCU116 and its environments based o n extracellular pro teins and

polysaccharides prediction by comparati ve analysis. Genomics 2020,

112, 3579–3587.

53. Remus, D.M.; van Kranenburg, R.; va n Swam, I .I .; Taverne , N.;

Bongers, R.S.; Wels , M .; Wells, J.M.; Bron, P.A.; Kleerebe zem, M.

Impact o f 4 Lactobacillus plantarum capsular polysaccharide clusters

on surfa ce glycan co mposition and host cell signaling. Mi cro b. Cell

Fact. 2012, 11 , 1 –10.

54. Péant, B .; LaPointe , G.; Gilbert, C.; Atlan, D.; Ward, P.; Roy, D.

Comparative analys is of the exopolysa ccharide biosynthes is gene

clusters fr om four s trains of Lactobacillus rhamnosus . Microbiology

2005, 15 1, 1839 –185 1.

55. Carpi, F.M .; Coman, M.M .; Silvi , S.; Picciolini, M.; Verdene l li, M.C.;

Napolioni,

V.

Comprehensive

pa n

genome

an alysis

of

Lactiplantibacillus plantarum complete genomes. J . Appl. Microbiol.

2021, 13 2, 592 –604 .

56. Zhou, X.; Hong, T.; Yu, Q.; Nie, S.; Gong, D.; Xiong, T.; Xie, M.

Exopolysaccharides from Lactobacillus pl antarum NCU116 in duce c Jun dependent Fas/Fasl -mediated apoptosis via TLR2 in mouse

intestinal epithelial cancer cells. Sci . Re ports 2017 71 2017 , 7, 1 –13 .

57. Kwon,

M .;

Lee ,

J.;

Park,

S.;

Kwon,

O.H.;

Se o,

J .;

Roh,

S.

Exopolysaccharide Isolated from Lactobacillus plantarum L-14 Has

Anti-Inflammato ry Effects via the Toll -Like Receptor 4 Pathway in

LPS-Induced RAW 264.7 Cells. Int. J. Mol. Sci . 2020 , 21, 1 –1 8.

58. Yu, P.; Ke , C.; Guo , J.; Zhang, X .; Li , B. Lactobacillus plantarum L15

Alleviates Colitis by Inhibiting LPS -Med iated NF -κB Acti vation and

94

Ameliorates DSS -Induced Gut Microbio ta Dysbiosis. Front. Immunol.

2020, 11, 575173 .

59. Garcia-Gonzale z, N .; Bottacini, F.; van Sinderen, D.; Gahan, C.G.M.;

Corsetti, A . Comparative Genomi cs of Lactiplantibacillus plantarum :

Insights Into Probio tic Marke rs in Strai ns Isolated From the Human

Gastrointes tinal Tract and Fermented Fo ods. F ront. Microbiol . 2022 ,

13, 1353 .

60. Deo,

D.;

Davra y,

D.;

Exopolysaccharid e

Kulkarni ,

Biosynthesis

R.

Gene

Di verse

Clusters

in

Repertoire

of

Lactobacillus

Revealed by Comp arative Analysis in 106 Sequenced

Genomes.

Microorganisms 201 9, 7 .

61. Garcia-Gonzale z, N .; Bottacini, F.; van Sinderen, D.; Gahan, C.G.M.;

Corsetti, A . Comparative Genomi cs of Lactiplantibacillus p lantarum :

Insights Into Probio tic Marke rs in Strai ns Isolated From the Human

Gastrointes tinal Tract and Fermented Fo ods. Front. Microbiol . 2022 ,

13, 1353 .

62. Pretzer, G.; Snel , J .; Molenaar, D.; Wiers ma, A.; Bron, P.A.; L ambert,

J.; De Vos, W.M .; Van Der Me er, R .; Smits, M.A.; Kleereb ezem, M.

Biodiversity-based i dentification and fu nctional characteri zation o f

the mannose-specific adhesin of Lactobacillus plantarum . 200 5, 187 ,

6128–6136.

63. Smelt, M .J.; de Haa n, B.J .; Bron, P.A.; van Swam, I.; Meije rink, M.;

Wells, J.M .; Kleereb ezem, M.; Faas , M.M.; de Vos , P. The I mpact o f

Lactobacillus plantarum WCFS1 Teichoi c Acid D -Alanylatio n on the

Generation o f Effec tor and Regulatory T-cells in Healthy Mice. PLoS

One 2013 , 8 , e63099 .

64. Molenaar, D.; Bringel, F.; Schuren , F.H .; De Vos, W.M.; Si ezen, R.J .;

Kleerebezem,

M.

Exploring

Lactobacillus

plantarum

Genome

Diversity b y Using Microarrays . J . Bacteriol. 2005, 187 , 6 11 9 .

65. Siezen , R.J .; Tzene va, V.A.; Castioni, A.; Wels, M.; Phan, H.T.K.;

Rademaker,

Hylckama

J .L.W.;

Vlieg,

Starrenburg,

J .E.T.

M.J.C. ;

Phenotypic

Kleerebezem,

a nd

genomic

M.;

divers ity

van

of

Lactobacillus plantarum strains isola ted fro m va rious enviro nmental

niches. Environ. Mic robiol. 2010, 12 , 7 58 –773.

66. Kota , R.S.; Rutledge, J.C .; Gohil , K.; Kumar, A.; Enelow, R .I .; Ramana,

C. V. Regulation of gene expression in RAW 264.7 macrophage cell line

95

by inte rferon -gamma. Biochem. Biophys. Re s . Commun. 200 6, 342 ,

1137–1146.

67. Muller, P.A.; Mathei s, F.; Mucida, D. Gut macrophages: ke y pl ayers in

intestinal immunity and tissu e physiology. Curr. Opin. Immun ol. 2020 ,

62, 54–6 1.

68. Wang, Y.; Liu, H.; Zhao, J. Macrophage Polarization Indu ced by

Probiotic Bac teria: a Concise Review. Pro biotics Antimicrob . P roteins

2020, 12 , 798–808 .

69. Pradhan, B.; Guha , D.; Ray, P.; Das , D.; Aich, P. Compara tive Analysis

of the Effec ts o f Two Probiotic B acte rial Strains on Metaboli sm and

Innate Immunity in the RAW 264 .7 Mu rine Macrophage Ce ll Line.

Probiotics Antimic ro b. Pro teins 2016 , 8, 73 –84.

70. Jorjão, A .L.; De Oliveira, F.E .; Leão , M.V.P.; Carvalho , C.A.T.; Jorge ,

A.O.C .;

De

Oliveir a,

L .D.

Live

and

Lactobacillus

Heat -Killed

rhamnosus ATCC 7469 Ma y Induce Modu latory Cytokines Pro files on

Macrophages RAW 2 64.7. Scientifi cWorld Journal. 2015 ;2015 :7 16749.

71. Kawamo to, S., et al .: Foxp3(+) T cells regulate immunoglo bulin a

selection and fa cilita te diversi fication of bacterial species res ponsible

for i mmune homeos tasis. Immunity. 41 : 1 52−165, 2014 .

72. Tsuji, N.M., Kosa ka, A.: Oral tolerance : intestinal homeostas is and

antigen-specific re gu latory T cells. Trends Immunol. 29 :532 −54 0, 2008.

73. Noriko M Tsuji, Huimin Yan , Yohei Watanabe , Gut to systemic

immune-homeostasis

mediated

by

inna te

si gnals .

Jpn.

J.

Clin.

Immunol., 38 （ 6 ） 44 8～ 456. 2015.

74. Kamada, N ., et al.: Humoral Immunity i n the Gu t Selectively Targets

Phenotypically

Vir ulent

Attaching -a nd-Effacing

Bacteria

for

Intraluminal Elimination. Cell Host Microbe. 17: 617−62 7 , 20 15.

75. Shima, T., Fukushima, K., Se toyama , H., I maoka , A .,Ma tsumoto, S.,

Hara, T., Suda, K. and Umesaki, Y.: Differential e ffects o f two

probiotic

strains

with

dif fe rent

bacteriological

properties

on

intestinal gene exp ression, wi th speci al reference to indigenous

bacteria . FEMS Immunol. Med. Microbiol ., 52 , 69 ‒77, 2008 .

76. 小 村 智 美 , 西 川 禎 一 , プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス の 免 疫 調 節 作 用 , Jpn . J. Food

Microbiol., 30 (1), 1 ‒ 14, 2013 .

77. Villena, J.; Kita za wa, H. The Modul ation of Mucosal Antiviral

Immunity b y Immu nobiotics: Could They Offer Any Benefi t in the

96

SARS-CoV-2 Pandemic? Front. Physiol. 2 020, 11, 699 .

78. Villena, J .; Li , C.; Vi zoso -Pinto , M.G.; Sa cur, J .; Ren, L.; Ki ta zawa , H.

Lactiplantibacillus plantar um as a Po ten tial Adjuvant and Delivery

System fo r the De ve lopment of SARS -Co V-2 Oral Vaccines . Microorg.

2021, Vol . 9 , Page 68 3 2021, 9 , 683.

79. Kayama , H.; Okumura, R.; Takeda, K. Interaction Be twe en the

Microbiota , Epitheli a, and Immune Cells in the Intest ine . An nu. Rev.

Immunol. 2020 , 38, 2 3 –48.

80. Maldonado Galdeano, C .; De Mo reno De Leblanc, A.; Vindero la, G.;

Bibas Bonet, M .E.; Perdigón, G. Prop osed model: mecha nisms of

immunomodulation

induced

by

probiotic

bacteria .

Clin.

Vaccine

Immunol. 2007 , 14, 4 85 –492.

81. Salva, S.; Villena, J.; Alvarez, S. Immunomodulatory activity of

Lactobacillus rhamnosus strains isola ted from goa t milk: Impact on

intestinal and respiratory in fections . Int. J. Food Micro biol. 2 010, 141 ,

82–89.

82. Villena, J .; Salva , S.; Agüero, G.; Alva rez, S. Immunomodulatory and

protective effec t o f probiotic Lactobacillus casei against Candida

albicans infection in malnourished mice. Microb iol. Immunol. 2011, 5 5,

434–445.

83. Wormald, S.; Hilton , D.J . Inhibitors of cytokine signal trans duction.

J. Biol . C hem. 2004 , 279, 821 –824.

84. De Oca, M.M .; De La bastida Rivera, F.; Winterford , C.; Frame, T.C.M.;

Ng, S.S.; Amante , F.H.; Edwards, C.L .; Bukali, L.; Wang, Y.; Uzonna,

J.E.; et al . IL -27 signalling regula tes glycolysis in Th1 cells to limit

immunopathology du r ing infection. PLoS Pathog. 2020 , 16 .

85. Elia, G.; Guglielmi , G. CXCL9 chemokin e in ulcerative coliti s. Clin.

Ter. 2018 , 169 .

86. Takano, M.; Nishimura, H.; Kimura , Y.; Mokuno , Y.; Washizu, J .;

Itohara, S.; Nimura , Y.; Yoshikai, Y. Pro tective roles of gamma delta

T cells and interleukin -15 in Escherichia coli infecti on in mice . Infe ct.

Immun. 1998 , 66, 32 70 –3278.

87. Tarique, A.A .; Logan , J.; Thomas, E.; Hol t, P.G.; Sl y, P.D.; Fan tino, E.

Phenotypic, functio nal, and plastici ty fea tures

of classi cal and

alternativel y a cti vated human macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol.

Biol. 2015 , 53 , 676 –6 88.

97

88. Noh, H.J.; Park, J .M .; Kwon, Y.J .; Kim, K.; Park, S.Y.; Kim, I.; Lim,

J.H.; Kim, B.K.; Ki m, B.Y. Immunostimulatory Effe ct of He at -Killed

Probiotics on RAW264.7 Macrophages. J . Mi crobiol. Biotechno l. 2022 ,

32, 638– 644.

89. Khanna, S.; Bishnoi, M.; Kondepudi, K.K.; Shukla, G. I solation,

characteri zation and anti -inflammatory mechanism o f probi otics in

lipopolysaccharide -stimulated RAW 26 4.7 macrophages . World J .

Microbiol. Biotechno l. 2 020 , 36.

90. Bjo¨rkste ´n,

B.

Th e

intrauterine

and

postnatal

environ ments.

J.Allergy Clin. Immunol. 104 :1119 –1127 , 1999.

91. Kato , I . Antitumour acti vity o f lactic a cid bacte ria. Probio tics 3 ,

115–138, 2000.

92. Perdigo´n, G., R. Fu ller, and R. Raya . L actic acid ba cteria a nd their

effec t on the immun e system. Curr. Issu es Intest. Microbiol. 2:27–42,

2001.

93. Shida, K., R . Takahashi, E . Iwadate , K. Takamizawa , H. Yasui , T. Sato ,

S. Habu, S. Ha chimura, S. Kaminoga wa . Lactobacillus casei strain

Shirota suppresses s erum immuno globulin E and immunoglob ulin G1

responses and sys te mic anaphylaxis in a food alle rgy model. C lin. Exp .

Allergy 32 :563 –570 . 2002.

94. Kalliomaki M. A., and E. Isolauri. Probio tics and down -re gulation o f

the aller gic response. I mmunol. Allergy C lin. N. A m. 2 4:739–7 52, 20 04.

95. Fujiwara D, Inoue S, Wakabayashi H, Fuj ii T. The anti -allergi c e ffe cts

of lactic a cid bac teri a are s train dependent and mediated by e ffects

on both Th1/Th2 c ytokine expression and balance. International

archives o f alle rgy a nd immunolo gy. 2 004 ; 135 (3):205 –15 .

96. Chuang L, Wu KG, P ai C, Hsieh P S, Tsai JJ, Yen JH, et al . He at -killed

cells of lactobacilli skew the immune response toward T h elper 1

polarization in mous e splenocytes and de ndritic cell -treated T cells.

Journal of agri cultur al and food chemistry. 2007 ; 55 (26 ):1108 0 –6.

97. Trinchieri G, Ge rosa F. Immunore gulatio n by in terleukin -12 . Journal

of leuko cyte biolo gy. 1996; 59 (4):505–11 .

98. Miettinen,

M.,

S.

Matikainen,

J.

Vuopio -Varkika,

J.

Pirhonen,

K.Varkila , M . Kuri moto, and I. Julkunen. Lactobacilli and stre ptococci

induce interleukin -1 2 (IL-12 ), IL-18 , an d γ inte rferon production in

human peripheral bl ood mononuclear cel ls. In fect Immun . 6 6:6058 –

98

6062. 19 98.

99. Hessle, C., L. A. Ha nson, and A. E. Wol d. Lactobacilli fro m human

gastrointes tinal muc osa are stron g s timulators o f IL -12 pro duction.

Clin. Exp. I mmunol. 116:276 –282 . 19 99.

100.

Christensen, H. R., H. Frø kiær, and J . J. Pestka. Lactoba cilli

differentially

modul ate

expression

of

cytokines

and

ma turation

surface markers in murine dendritic cel ls. J. I mmunol. 168 :171–178.

2002.

101.

Salkowski , C . A., G. R. De tore , and S. N . Vogel. Lipopolysacch aride

and monophosphoryl lipid A differentiall y regulate interleukin -12, γ

interferon ,

and

i nterleukin -10

mRNA

production

in

murine

macrophages. Infec t. Immun. 65 :3239 –32 47. 1997 .

102.

Cleveland, M . G., J . D. Gorham, T. L. Mu rphy, E. Tuomanen, and

K. M. Murphy. Lipote icoic acid preparatio ns of Gra m -positive bacteria

induce interleukin -1 2 through a CD14 -dependent pathway. Infe ct.

Immun. 64 :1906 –191 2. 1996 .

103.

Inoue R, Nagino T, Hoshino G, Ushida K. Nucleic acids of

Enterococcus faecali s strain EC -12 are potent Toll-li ke re ceptor 7 and

9 ligands inducing interleukin -12 production from murine sple nocytes

and murine ma crop hage cell line J774 .1. FEMS immunolo gy and

medical microbiolo gy. 20 11; 61 (1):94 –102 .

104.

Takeda, K., and S. A kira. Toll -like receptors in innate immun ity.

Int. Immunol. 17 :1 – 14. 2005 .

105.

Karina Stein , Endosomal recognition of Lactococcus lactis G121

and its RNA by dendritic cells is key to its allerg y-protective effects.,

J ALLERGY CLIN IMMUNOL., vol.1 39 2 , 2016 .

106.

Tadaomi Kawashima, Double -Stranded RNA Derived from La ctic

Acid Bacteria Augments Th1 Immunity vi a Interferon -β from Human

Dendritic Cells., Fro nt. Immunol., vol .9 2 7 , 2018 .

107.

Pascale Cossar, Endocytosis of Viruses a nd Bacteria, 2014 , Cold

Spring Ha rb Perspec t Biol, 1 -2 8.

108.

Junpei Nakase, RNA and a cell wall co mponent o f Enterococcus

faecalis IC-1 are r equired for phago cytosis and interleu kin 12

production

by

the

mouse

macrophage

cell

lin e

J774.1 .,

2017,

Bioscience, Biotechn ology, and Biochemistry, Vol. 81, No. 6 , 10 99 –1105.

109.

Akira, S., Takeda, K. Toll -like receptor si gnalling., 2004, Nat. Rev.

99

Immunol. 4 , 499 –511 .

110.

Song, D. H. & Lee, J . -O. Sensing of microbial molecular patterns

by Toll-like receptors ., 2012 Immunol. Rev. 250 , 216 –229 .

111.

Yang, L. & Seki , E. Toll -Like Receptors in Liver Fibrosis: Cellular

Crosstalk and Mecha nisms., 2012 Fron t. Physiol. 3 , 1 –1 8.

112.

Alexopoulou, L. e t al. Hyporesponsiveness to va ccination with

Borrelia bur gdorferi O spA in humans and in TLR1 - and TLR2deficient mi ce., 2002 , Nat. Med. 8, 878 –8 84.

113.

Takeuchi, O. et al . TLR6: A no vel member o f an e xpanding Toll -

like receptor famil y., 1999, Gene 231 , 59 – 65.

114.

Takeuchi, O. e t al. Di scrimination o f bacte rial lipoproteins by Tol l-

like receptor 6 ., 200 1, In t. Immunol . 13 , 933 –940.

115.

Takeuchi, O. et al . Cutting Edge: Role of Toll -Like Recepto r 1 in

Mediating Immune Response to Microb ial Lipoproteins., 2 002, J .

Immunol. 169 , 10 –14 .

116.

Alexopoulou, L., Ho lt, A. C., Medzhi to v, R. & Flavell , R. A.

Recognition of doubl e -stranded RNA and activation of NF -κB by Toll like receptor 3 ., 200 1 Nature 413, 732 –7 38.

117.

Shimazu,

R.

et

al.

MD -2 ,

Molecule

that

Co nfers

Lipopolysaccharide Responsiveness on Toll -like Receptor 4 ., 1999, J .

Exp. Med. 189 , 1777 –1782.

118.

Hayashi, F. et al . The innate immune response to bacte rial

flagellin is mediated by Toll -like receptor 5., 2 001, Nature 410 , 1099 –

103.

119.

Heil, F. Species -Spe cific Reco gnition of Single -Stranded RNA via

Toll-like Receptor 7 and 8., 2004 Science 303, 15 2 6–1529.

120.

Diebold, S. S. Inna te Antiviral Responses by Means o f TLR7 -

Mediated Recognitio n of Single -Stranded RNA., 2004, Scie nce 303,

1529–1531.

121.

Lund, J. M. et al. R ecognition o f single -stranded RNA viruses by

Toll-like rec eptor 7., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. 101 , 5598 –5 603.

122.

Bauer, S. et al . Human TLR9 confers res ponsiveness to bacte rial

DNA via species -spe cific CpG moti f re cognition., 2001 , Pro c. Na tl.

Acad. Sci . 98, 9237 – 9242.

123.

Jin, M . S. et al. Crys tal Structure of the TLR1 -TLR2 Heterodimer

Induced by Bi nding o f a Tri -Acylated Lipopeptide., 2007 Cell 130,

100

1071–1082.

124.

Kang, J . Y. et al. Re cognition o f Lipopeptide Patterns by Toll -like

Receptor 2 -Toll -like Receptor 6 Heterodi mer., 2009 Immunity 31 , 873 –

884.

125.

Liu, L . et al . Structural Basis o f Toll-Li ke Receptor 3 Si gnaling

with Double-Strande d RNA., 2008 Science 320 , 379 –381 .

126.

Park, B. S. et al . The structural basi s of lipopolysaccharide

recognition by the T LR4 –MD-2 complex., 2009, Nature 4 58, 11 91 –1195.

127.

Yoon, S. I . e t al. Str uctural Basis of TL R5-Flagellin Recogni tion

and Signaling., 2012 Science 335 , 859 –86 4.

128.

Zhang, Z . et al. Struc tural Analysis Revea ls that Toll -like Rece ptor

7 Is a Dual Recepto r for Guanosine and Single -Stranded RNA., 2016 ,

Immunity 45 , 737 – 7 48.

129.

Tanji, H. et al . Toll -l ike re ceptor 8 senses degradation products of

single-stranded RNA., 2015 Nat. Struct. Mol. Biol. 22 , 109 –11 5.

130.

Ohto, U . et al . Str uctural basis o f CpG and inhibitory DNA

recognition by Toll -li ke re ceptor 9., 2015, Nature 520, 702 –70 5.

131.

Hornung, V. e t al. Quantitat ive Expression of Toll -Like Rece ptor

1-10

mRNA

in

Cellular

Subsets

of

Human

Periphera l

Blood

Mononuclear Cells and Sensitivity to CpG Oligodeoxynucleotides.,

2002, J . Immunol. 16 8, 4531 – 4537.

132.

Renn, C. N . et al. TLR Activation of Langerhans Cell -L ike

Dendritic Cells Triggers an Antiviral I mmune Response., 2006, J.

Immunol. 177 , 298 –3 05.

133.

Zarember, K. A . & Godowski, P. J. Tiss ue Expression of Human

Toll-Like Receptors and Differential Regulation o f Toll -Like Receptor

mRNAs in Leukocytes in Response to Microbes , Their Products, and

Cytokines., 2002 , J . Immunol. 168 , 554 –5 61.

134.

Barrat, F. J . et al . Nucleic acids of ma mmalian origin can act as

endogenous ligands for Toll -like re ceptors and may promo te systemic

lupus erythematosus ., 2005 , J . Exp. Med. 202, 1131 – 1139.

135.

Diebold, S. S. e t al . Nucleic acid agonists for Toll -like re ceptor 7

are de fined by the presence of uridine ri bonucleotides., 2006 , Eur. J.

Immunol. 36 , 3256 –3 267.

136.

Forsbach,

A.

et

al .

Identification

of

RNA Sequence

Motifs

Stimulating Sequenc e -Specifi c TLR 8-Dep endent Immune Responses.,

101

2008, J . Immunol. 18 0, 3729 – 3738.

137.

Hemmi, H. e t al. Small anti -viral co mpounds activate immune

cells via the TLR7 MyD88 –dependent si gnaling path way., 20 02, Nat.

Immunol. 3 , 196 –200 .

138.

Jurk, M . et al. Human TLR7 or TLR8 independe ntly confer

responsiveness to th e anti viral compound R -848.2002 Na t. I mmunol.

3, 499 .

139.

Zhikuan Zhang et a l. Structural Analysis Reveals tha t Toll -like

Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single Strand ed RNA.,

2016, I mmunity 45, 737 –748

140.

Hiromi Tan ji et al . Toll -like receptor 8 senses degradation

products

of

single -stranded

RNA.,

2 015,

nature

structural

molecular biolo gy vo l.22 2 .

141.

Ewald, S. E. e t al . The ectodomain o f Toll -like receptor 9 is cle aved

to generate a functio nal receptor., 2008 , Nature 456 , 658–662

142.

Park,

B.

et

al .

Proteolytic

cle avage

in

an

endolysos omal

compartment is requ ired for activati on o f Toll -like receptor 9 ., 2008

Nat. I mmunol. 9, 14 07 –1414.

143.

Sepulveda, F. E. e t a l. Critical role for as paragine endopeptidase

in endocytic Toll -like receptor signaling in dendritic cells., 2009,

Immunity 31 , 737 –4 8.

144.

Hipp, M. M . et al. Processing of Huma n Toll -like Receptor 7 by

Furin-like Proprotei n Convertases Is Required for I ts Accu mulation

and Activity in Endo somes., 2013 , Immun ity 39 , 711 –721 .

145.

Ishii, N., Funami, K., Tatematsu , M., Se ya, T. & Matsumo to, M.

Endosomal Localization of TLR8 Confers Distincti ve Pro teolytic

Processing on Huma n Myeloid Cells., 20 14, J. Immunol. 193 , 5118 –

5128.

146.

Taniguchi T, Ogasa wara K, Takaoka A, Tanaka N . IRF family o f

transcription

fac tor s

as

re gulators

of

host

de fense.

An nu

Rev

Immunol., 2001 , 19 :6 23 –55.

147.

Zhao GN , Jiang DS, Li H. Interferon re gulatory facto rs: a t the

crossroads o f immu nity, metabolism, a nd disease. Biochim Biophys

Acta 1852 :365 –78.

148.

Kroger A. IRFs as competing pioneers in T-cell differen tia tion.

Cell Mol Immunol., 2 017, 4 :649 –51 .

102

149.

Chen F, Jiang G, Xu K, Zheng J . Function and mechanism by which

interferon re gulator y facto r -1 inhibits oncogenesis (Review). Oncol

Lett., 2013, 5 :417 –2 3.

150.

Yanai H, Negishi H, Taniguchi T. The IRF family of transcription

factors :

Inception ,

impact

and

implications

in

oncogenesis.

Oncoimmunology, 20 12, 1 :1376 –86 .

151.

Nam S, Lim J S. Essential role o f interferon regulatory factor 4

(IRF4) in immune c e ll development. Arch Pharm Res., 20 16 , 3 9:1548 –

55.

152.

Tamura T, Oza to K. ICSBP/IRF -8: its regulatory roles in the

development o f myeloid cells. J In terferon Cytokine Res., 2002 ,

22:145–52 .

153.

Tamura T, Yanai H, Savi tsky D, Taniguchi T. The IRF fa mily,

transcription

facto r s

in

immunity

an d

oncogenesis.

Annu

Rev

Immunol., 2008 , 26 :5 35–84.

154.

Wang X, Guo J , Wang Y, Xiao Y, Wang L , Hua S. Expression le vels

of Inte rfer on Regula tory Factor 5 (IRF5) and rela ted inflammatory

cytokines associated with severity, progno sis, and causative pa thogen

in patients with c o mmunity -acquired p neumonia . Med Sci Monit.,

2018, 24 :3620 –30 .

155.

Colonna M. TLR pathways and IFN -re gu latory facto rs: to each its

own. Eur J Immunol., 2007 , 37 :306 –9.

156.

Cham CM, Ko K, Nie wold TB. Interferon regulatory fa ctor 5 i n the

pathogenesis of sys temic lupus erythematosus. Clin Dev Immunol.,

2012:780436 .

157.

Feng D, Yang L , Bi X , Stone RC, Patel P, Barnes BJ. Protectio n of

Irf5-defi cient mice from prista ...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る