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Advanced glycation end-products reduce lipopolysaccharide uptake by macrophages

北浦 淳寛 近畿大学

2022.06.15

概要

【目的】
タンパク質が非酵素的に糖化した終末糖化産物（AGEs）は、糖尿病性合併症および老化の過程で重要な役割を果たしている。周術期の血糖コントロール不良は術後感染症と関連しており、高血糖および糖尿病による術後合併症を誘発する因子の一つとして AGEs がある。 AGEs の中でも toxic AGEs と呼ばれるグリコールアルデヒド由来の AGE3 は、糖尿病合併症の病因に関与している。マクロファージはグラム陰性球菌由来のリポポリサッカライド(LPS)を受容体で捉える経路と LPS を直接貪食する経路の双方で免疫反応を賦活化させることが知られている。しかし、マクロファージの LPS への反応に対する AGE3 の影響を検討した研究はない。今回、マクロファージの LPS 取り込みに対する AGE3 の影響を検討した。

【方法】
AGE3 はウシ血清アルブミンをグリコールアルデヒドと共に 0.2M リン酸緩衝液（pH7.4）に入れ 37℃で 7 日間インキュベートし、4℃で 2 日間透析し作成した。マウス由来マクロファージ(RAW264.7)を用いて、マクロファージの LPS の取り込みを確認後、AGE3 存在下における LPS 取り込みの変化をフローサイトメトリー法および共焦点蛍光顕微鏡で確認した。さらに、LPS 取り込みによるマクロファージの機能について ELISA 法を用いて検討した。 AGE3 のマクロファージの LPS 取り込みへの影響のメカニズムについて各種中和抗体を用いて検討した。

【結果】
マウスマクロファージ細胞である RAW264.7 は LPS を取り込むことが確認された。 RAW264.7 の LPS 取り込みは CD14 中和抗体によって抑制された。LPS 取り込みにより、ケモカインである CXCL10 が産生されることが確認された。AGE3 は濃度依存的に RAW264.7による LPS 取り込みを有意に抑制し、LPS 取り込みによる CXCL10 産生も抑制した。さらに、AGE3 の影響は RAGE 中和抗体存在下において減衰した。

【考察】
本研究では、AGE3 が RAGE を介して、マウスマクロファージ細胞 RAW264.7 の LPS 取り込みを減少させることを発見した。CXCL10 は Th1 応答を促進するため、CXCL10産生の抑制は宿主の免疫メカニズムを抑制する可能性がある。

【結論】
AGE3 は、少なくとも部分的には、RAGE を介してマクロファージによる LPS 取り込みに関連している。

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