有機超塩基触媒を用いた炭素―酸素結合の直截的変換反応

概要

令和 4 年度

博士論文

有機超塩基触媒を用いた
炭素―酸素結合の直截的変換反応

東北大学大学院薬学研究科
分子薬科学専攻

林

和寿

本学位論文は、下記の原著論文を元に作成され、東北大学大学院薬学研究科に提出された
ものである。

1. Phosphazene Base tBu-P4 Catalyzed Methoxy-Alkoxy Exchange Reaction on (Hetero)Arenes
Masanori Shigeno, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori Kondo
Chem. Eur. J. 2019, 25, 6077.

2. Organic Superbase t-Bu-P4 Catalyzes Amination of Methoxy(hetero)arenes
Masanori Shigeno, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori Kondo
Org. Lett. 2019, 21, 5505.

3. Catalytic C(sp2)-C(sp3) Bond Formation of Methoxyarenes by the Organic Superbase t-Bu-P4
Masanori Shigeno, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori Kondo
Org. Lett. 2020, 22, 9107.

4. Catalytic Amination of β-(Hetero)arylethyl Ethers by Phosphazene Base t-Bu-P4
Masanori Shigeno, Ryutaro Nakamura, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori
Kondo
Org. Lett. 2019, 21, 6695.

5. Organic superbase t-Bu-P4-catalyzed demethylations of methoxyarenes
Masanori Shigeno, Kazutoshi Hayashi, Toshinobu Korenaga, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori
Kondo
Org. Chem. Front. 2022, 9, 3656.

以下関連論文
6. Construction of Biaryl Scaffolds from Iodoarenes and C-H Heteroarenes Using an Amide Base
Generated in situ from Aminosilane and Fluoride Anion
Masanori Shigeno, Yusuke Kai, Tetsuya Yamada, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada,
Charline Denneval, Yoshinori Kondo
Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 2082.

7.

KO-t-Bu

Catalyzed

Thiolation

of

β-(Hetero)arylethyl

Ethers

via

MeOH

Elimination/hydrothiolation
Masanori Shigeno, Yoshiteru Shishido, Kazutoshi Hayashi, Kanako Nozawa-Kumada, Yoshinori
Kondo
Eur. J. Org. Chem. 2021, 3932

9-BBN
Ac
Anal.
aq.
Ar
Bn
Boc
Bu
Calcd.
cat.
cod
Cy
d
DBU
dcype

9-borabicyclo[3.3.1]nonane
acetyl
elemental analysis
aqueous
aryl
benzyl
tert-butoxycarbonyl
butyl
calculated value
catalytic
1,5-cyclooctadiene
cyclohexyl
doublet
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
1,2-bis(dicyclohexylphosphino)ethane

dd
DME
DMF
DMI
DMPU
DMSO
dppbz
dppe
dtbpy
E, E+
EI
eq.
Et
h
HMDS
HRMS
Hz
i
ICy
IPr
IR
KHMD
LDA
LRMS
m

double doublet
dimethoxy ethane
N,N-dimethylformamide
1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
N,N’-dimethylpropyleneurea
dimethyl sulfoxide
1,2-bis(diphenylphosphino)benzene
1,2-bis(diphenylphosphino)ethane
4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl
electrophile
electron ionization
equivalent
ethyl
hours
hexamethyldisilazane
high resolution mass spectrometry
hertz
iso
1,3-dicyclohexylimidazolium
1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolium
infrared spectroscopy
potassium hexamethyldisilazide
lithium diisopropylamide
low resolution mass spectrometry
multiplet

Me
MeOH
min
mp
MS
n
NaH
NEt3
NMR
N.R.
N.D.
N(TMS)3
Nu
Ph
Pin

methyl
methanol
minutes
melting point
molecular sieves
normal
sodium hydride
triethylamine
nuclear magnetic resonance
no reaction
no detection
tris(trimethylsilyl)amine
nucleophile
phenyl
pinacol

Pr
Proton sponge
r.t.
s
sat.
t
t
TBAF
TBAT
TBD
t-Bu-P2
t-Bu-P4

propyl
1,8-bis(dimethylamino)naphthalene
room temperature
singlet
saturated
tertiary
triplet
tetrabuthylammonium fluorode
tetra-n-butylammonium difluorotriphenylsilicate
triazabicyclodecene
1-tert-butyl-2,2,4,4,4-pentakis(dimethylamino)-2λ5,4λ5-catenadi(phosphazene)
1-tert-butyl-4,4,4-tris(dimethylamino)-2,2-bis[tris(dimethylamino)phosphoranylidenamino]-2λ5,4λ5-catenadi(phosphazene)
temperature
trifluoromethylsulfonyl
tetrahydrofuran
tetrahydropyran
triisopropylsilyl
N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine
tetramethylammonium fluoride
trimethylsilyl

temp.
Tf
THF
THP
TIPS
TMEDA
TMAF
TMS

目次

初言
第 1 章 有機超塩基触媒を用いた芳香族メトキシ化合物におけるメトキシ基置換反応
第 1 節 序論

3

第 2 節 フォスファゼン塩基とその有機合成化学的利用

9

第 3 節 本論：芳香族メトキシ化合物におけるアルコール変換反応

12

第 4 節 本論：芳香族メトキシ化合物におけるアミノ化反応

18

第 5 節 本論：芳香族メトキシ化合物における sp2 炭素―sp3 炭素結合形成反応

24

第 2 章 有機超塩基触媒を用いた芳香族メトキシ化合物における脱メチル化反応
第 1 節 序論

29

第 2 節 本論

30

第 3 節 計算化学を用いた解析

38

第 3 章 有機超塩基触媒を用いた sp3 炭素―酸素結合変換反応
第 1 節 序論

45

第 2 節 本論

47

第 4 章 結論

57

引用文献

60

実験項

62

謝辞

144

初言
有機合成化学は、望みの分子構造を精密かつ確実に構築する方法を探求する学問であり、薬学分
野においても重要な研究領域である。有機合成化学は、歴史的には、カルボニル基等の不飽和結合
や炭素―ハロゲン結合などの高い反応性を持つ官能基の変換に立脚して発展してきた。例えば、エ
ノラートの化学や不飽和結合への付加反応、カップリング反応などの知識や技術が培われてきた。
ここでは、特に、触媒の果たす役割が大きく、効率的な反応や立体選択的および化学選択的な反応
の実現を可能にしてきた。現在では、触媒反応は、複雑構造を持つ天然物、生物活性分子、機能性
分子を構築する上で欠かすことが出来ない存在とされる。
ところで、従来の化学反応では不活性とされた化学結合を官能基として捉え、自在に分子変換す
ることができれば、学術的に興味深いだけでなく、従来の有機合成化学の刷新に繋がることから、
医薬工業、化学工業の発展に資すると期待される。例えば、1993 年に Murai らによって、芳香族炭
素(sp2)―水素結合の Ru 触媒による変換反応が報告され、炭素―水素結合を反応点とした触媒変換
反応の研究の足掛かりとなった(Scheme 1)。1 その後、国内外の有機金属化学者がこの分野の研究に
取り組み、炭素―水素結合に加えて、炭素―炭素、炭素―酸素、炭素―窒素、炭素―フッ素結合等
の触媒的変換反応が開発されている。
Scheme 1

O +

Si(OEt)3

RuH2(CO)(PPh3)3
toluene, reflux

H

O
Si(OEt)3

S. Murai, F. Kakiuchi, S. Sekine, Y. Tanaka, A. Kamatani, M. Sonoda, N. Chatani,
Nature 1993, 366, 529.

一方で、2000 年初頭から、有機分子触媒を用いた研究が盛んとなり、様々な実用的かつ効率的な
反応が開発された。代表的なものとして、List らによるプロリン触媒を用いた不斉アルドール反応
(Scheme 2)、2MacMillan らによるフェニルアラニン由来の触媒を用いた不斉 Diels-Alder 反応が挙げ
られる(Scheme 3)。3 これら報告を契機とし、有機分子触媒を用いた不斉反応の研究が展開されてき
た。

1

Scheme 2

CO2H
N
H
(30 mol%)

O
O

+

O

OH

DMSO
NO2

NO2

68% (76% ee)
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas Ⅲ, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
Scheme 3

O
N
O
+

N
H
Ph
(5.0 mol%)

Ph +
CHO
CHO
Ph
Ph
99%(exo:endo = 1.3:1)
(93% ee)
K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.
MeOH/H2O, r.t.

しかし、有機分子触媒を用いた不活性結合の変換反応の研究は未成熟な状況にある。ここで、有
機分子触媒では遷移金属触媒とは異なる分子活性化様式を取れるため、基質適用範囲や官能基許容
性の拡大に繋がると期待できる。また、有機分子触媒は遷移金属と異なり、化学的安定性が高いこ
とに加え、触媒の回収、再利用を簡便に行えるといった特徴もある。そのため、有機分子触媒を用
いた不活性結合の変換反応の開発は、有機合成化学において重要であると考え、研究に取り組んだ。

2

第1章

有機超塩基触媒を用いた芳香族メトキシ化合物におけるメトキシ基置換反応

第 1 節 序論
芳香族メトキシ化合物は、原料の入手容易性が高いことに加えて、オルトメタル化や芳香族求電
子置換反応を含む多岐に渡る分子変換に利用される。そのため、芳香族炭素―メトキシ結合での直
截的な変換反応の開発は重要とされる。しかしながら、有機合成化学の反応点として汎用されてき
た芳香族炭素―ハロゲン結合と比べると、炭素―メトキシ結合の堅牢性ゆえに、その変換反応の開
発は容易でないと考えられてきた。
近年、限られた反応例ではあるものの、芳香族環上のメトキシ基の置換反応が、遷移金属触媒あ
るいは酸、塩基、光照射下などで進行することがいくつか報告されている。以下でそれらの例を述
べる。

1.1.1 遷移金属触媒による芳香族炭素―メトキシ結合の変換反応
遷移金属触媒によるメトキシ基の置換反応として、Martin らは Ni 触媒、配位子としてトリシク
ロヘキシルホスフィン存在下、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサンを用いることで脱メトキシ水素化
反応が進行することを報告した(Scheme 1-1)。1
Scheme 1-1

OMe
+ (HSiMe2)2O

R

Ni(cod)2 (5 mol%)
PCy3 (10 mol%)
toluene, 110 °C

H
R

P. Alvarez-Bercedo, R. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1997.

Tobisu、Chatani らは Ni 触媒とカルベン配位子を用いることで、メトキシ基を脱離基とするアミ
ノ化反応を報告している(Scheme 1-2)。さらに、Grignard 試薬を用いることで炭素―炭素結合形成
反応が進行することも報告している(Scheme 1-3,4)。2,3,4
Scheme 1-2

OMe
+

O

Ni(cod)2 (20 mol%)
IPr·HCl (40 mol%)

N
H

NaOt-Bu, toluene
120 °C

O
N

M. Tobisu, T. Shimasaki, N. Chatani, Chem. Lett. 2009, 38, 710.
M. Tobisu, A. Yasutome, K. Yamakawa, T. Shimasaki, N. Chatani, Tetrahedron 2012, 68, 5157.
3

Scheme 1-3

OMe

TIPS
+

BrMg

TIPS

Ni(cod)2 (10 mol%)
ICy·HCl (20 mol%)
1,4-dioxane
120 °C, 18 h

M. Tobisu, T. Takahashi, A. Ohtsuki, N. Chatani, Org. Lett. 2015, 17, 680.

Scheme 1-4

OMe
+

Me

MgI

Ni(cod)2 (5 mol%)
dcype (5 mol%)

Me

toluene, 14 h

M. Tobisu, T. Takahira, T. Morioka, N. Chatani, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6711.

Rueping らはアルミニウム試薬を用いたメトキシ基を脱離基とするアルキル化反応を報告してい
る(Scheme 5)。5 さらに、有機ホウ素試薬を用いた際にもアルキル化が進行することも明らかにした
(Scheme 6)。6
Scheme 1-5

OMe
+ AlEt3

Ni(cod)2 (5 mol%)
dcype (5 mol%)

Me

iPr2O/toluene (1:1)

X. Liu, C.-C. Hsiao, I. Kalvet, M. Leiendecker, L. Guo, F. Schoenebeck, M. Rueping,
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6093.

Scheme 1-6

OMe
+ (9-BBN)

PMP

Ni(cod)2 (10 mol%)
PCy3 (40 mol%)

PMP

CsF (1.5 eq.)
iPr2O, 110 °C, 60 h

L. Guo, X. Liu, C. Baumann, M. Rueping, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15415.
Ni 触媒以外の遷移金属を用いたメトキシ基置換反応も見出されている。Kakiuchi らは Ru 触媒を
用いたメトキシ基を脱離基とするカップリング反応を報告している(Scheme 1-7)。ここではオルト
位のケトンと配位することで反応が円滑に進行する。7

4

Scheme 1-7

RuHCl(CO)(PiPr3)2 (2 mol%)
CsF (4 mol%)
styrene (1.0 eq.)

OMe
+

O

O

OMe

O
B

Ar

OMe
O

toluene, 80 °C
15 min

Ar

H. Kondo, T. Kochi, F. Kakiuchi, Org. Lett. 2017, 19, 794.

Zeng らは Cr 触媒によるメトキシ基を脱離基としたカップリング反応を示した(Scheme 1-8)。こ
こではイミンが配向基として用いられている。8
Scheme 1-8

H
NtBu
R

OMe

+

CHO

CrCl2 (10 mol%)
dtbpy (10 mol%)

t-BuO2C

Mg (3.5 eq.)
THF, 40 °C, 48 h
then HCl (aq)

R

J. Tang, L. L. Liu, S. Yang, X. Cong, M. Luo, X. Zeng, J. Am. Chem. Soc. 2020, 141, 7715.

1.1.2 Brønsted 酸触媒による芳香族炭素―メトキシ結合の変換反応
2017 年、Biswas らによって、トリフルオロメタンスルホン酸を触媒量用いた芳香族メトキシ化
合物の置換反応も報告されている(Scheme 1-9)。芳香族メトキシ化合物としては、1-メトキシナフタ
レン、2-メトキシナフタレン、3-メトキシチオフェンなどの電子的に豊富な基質が用いられる。ま
た、求核剤としてアルキルアルコール、フェノール、チオフェノール、アニリンが適用可能である。
反応機構的には、メトキシ基置換位のオルト位がまずはプロトン化されてケト型のオキソニウム中
間体を経て進行することが提案された。従って、この反応は電子豊富な芳香族メトキシ化合物に有
効な反応系である。9
Scheme 1-9

OMe
+ Nu H

TfOH
(10 mol%)

Nu

120 °C, neat
Nu = RO, RS, RNH, heteroaryl
A. K. Mishra, A. Verma, S. Biswas, J. Org. Chem. 2017, 82, 3403.

5

H H
OMe
TfO

Takahashi らは In 触媒によるチオフェンのメトキシ基置換部位でのインドールとのカップリング
反応を報告している(Scheme 1-10)。この反応では、2-メトキシチオフェンがインジウムと錯体形成
して求電子性を向上した後に、インドールの付加およびメトキシ基の脱離が起こるものと説明され
た。10
Scheme 1-10

S

OMe

In(OTf)3
(2-5 mol%)
1,4-dioxane, toluene
85-100 °C, 1-48 h

Me

+

N
H

S

Me
N
H
T. Tsuchimoto, M. Iwabuchi, Y. Nagase, K. Oki, H. Takahashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1375.

1.1.3 光照射下での芳香族炭素―メトキシ結合変換反応
光照射条件下での芳香族求核置換反応も報告されている。パラ位にニトロ基を有する芳香族メト
キシ化合物が、アミンによる置換反応に用いられることが示された。この反応では、アミン求核剤
として、メチルアミンなどの第一級アミン、モルホリンなどの第二級アミンが適用可能である
(Scheme 1-11)。11
Scheme 1-11

NO2
+
MeO

R

H
N
1

hv
R2

H2O, MeCN, 2-24 h

NO2
R1

N

R2
J. Cervello, M. Figueredo, J. Marquet, M. Moreno-Mañas, J. Bertrán, J. M. Lluch,
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4147.

2017 年、Nicewicz らにより、アクリジニウム塩触媒(Fukuzumi 触媒)を用いたメトキシ基に対する
芳香族求核置換反応が報告されている(Scheme 1-12)。ここではアニソールが 1 電子酸化を受け生じ
るラジカルカチオン中間体を経由して反応が進行する。従って、上述の Biswas らのトリフルオロ
メタンスルホン酸を用いた反応と反応機構は異なるものの、この反応にも電子豊富な芳香族メトキ
シ化合物が有効とされる。なお、求核剤としては、イミダゾール、1, 2, 3-トリアゾール、アンモニ
アが用いられ、対応するアミノ化体を与える。アルコールとしては、2, 2, 2-トリフルオロメタノー
ルが求核剤として用いられるが、それ以外のアルコールには展開されていない。12
6

Scheme 1-12

N

OMe
+

R

N
H

Acridinium cat.
(5 mol%)
455 nm LEDs,
33 °C, N2

N

OMe

N

R

R
t-Bu

N. E. S. Tay, D. A. Nicewicz, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 16100.

N
t-Bu
Ph BF4
Acridinium cat.

加えて、彼らは上記の光触媒を用いることで、芳香族メトキシ基でのシアノ化が進行することを
報告している(Scheme 1-13)。芳香環を 1 電子酸化した後、シアノヒドリンから系中で発生したシア
ニドイオンがメトキシ基イプソ位炭素を求核攻撃して、炭素―酸素結合から炭素―炭素結合への変
換反応が起こる。13
Scheme 1-13

OMe
+

R

HO CN
Me

Acridinium cat. ...

この論文で使われている画像