窒素上無保護ケチミンの新規触媒的合成法の開発と非天然アミノ酸類の直接合成法への応用

概要

九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository

窒素上無保護ケチミンの新規触媒的合成法の開発と
非天然アミノ酸類の直接合成法への応用
近藤, 優太

https://hdl.handle.net/2324/6787542
出版情報：Kyushu University, 2022, 博士（創薬科学）, 課程博士
バージョン：
権利関係：Public access to the fulltext file is restricted for unavoidable reason (3)

(様式５)
氏

名

論文題名

：近藤

優太

：窒素上無保護ケチミンの新規触媒的合成法の開発と非天然アミノ酸類の
直接合成法への応用

区

分

：甲

論
1.

文

内

容

の

要

旨

緒言
窒素上無保護ケチミンは含窒素化合物の合成中間体として利用価値の高い化合物であり、無保

護ケチミンを利用した反応が近年盛んに研究されている 1。しかしながら、無保護ケチミンを用
いた有用な反応が開発される一方で、その出発原料となる無保護ケチミンそのものの合成法につ
いては古典的手法が汎用されており、当量以上の有機金属試薬を用いるほか、過酷な反応条件を
必要とするため、基質適用範囲に制限がある点や金属廃棄物による環境調和性の観点から改善の
余地が多くあった（Scheme 1）。このような背景から、当量以上の金属試薬を用いずに、より穏
和な条件で窒素上無保護ケチミンを合成可能な反応の開発を目的として研究をおこなった。
窒素上無保護ケチミンの新規合成法を開発するにあたり、入手容易なケトンを出発原料に選択
した。ケトンとアンモニアからケチミンを合成する反応は、水のみを共生成物とする点で理想的
であるが、熱力学的に不利であるため反応進行にはそのエネルギーギャップを打ち破るための戦
略が必要であった。この問題を克服するにあたり、カルボニル保護の手法として知られる「野依
法」に着目した 2。野依法では、安定で低反応性のヘキサメチルジシロキサン（TMS2O）の副生
を駆動力に、一般に可逆であるアセタール化反応を不可逆的に進行させる。この考えを応用し、
ケトンとビス（トリメチルシリル）アミン（TMS2NH） とが反応し安定な TMS2O が生じれば、
熱力学的に有利な反応として無保護ケチミンを合成可能ではないかと考えた（Scheme 2）。
Scheme 1.

R1

N

O
R1

R2
O

R1

2.

R2

Traditional Methods of Synthesizing N-Unprotected Ketimines.

+

+

+

R2MgX

Ph3P NH
NH
3
excess

+ MeOH
– MgX(OMe)
N
– Ph3P O
high(>
P 1&equiv)
T
or TiCl4

H

R1 R2
N-unprotected
ketimines

Scheme 2.

Strategy for This Work.

a) Noyori’s method
O
+
TMSO
R 1 R2
b) This Work
O
+
1
R2
R

TMS

OTMS

cat. TMSOTf
– TMS2O

N
H

TMS

O

O

R1

R2

catalyst
– TMS2O

N
R1

H
R2

窒素上無保護ケチミンの触媒的合成法の開発
このような仮説のもとに種々触媒検討をおこなったところ、スカンジウム(III)トリフラートと

フッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）がそれぞれ有効な触媒として機能することを見出し
た 3–5（Scheme 3, 4）。これら 2 種類の触媒系では様々な官能基が共存可能であり、従来法では
高収率に合成することが難しい無保護ケチミンの効率的合成を達成した。特に TBAF 触媒法では、

エナミン化のため合成が難しい第 1 級および第 2 級アルキル置換の無保護ケチミンを効率的に合
成可能であった。また、スカンジウム触媒法と TBAF 触媒法のいずれも操作の簡便さからスケー
ルアップが容易であり、一度に 10 g 以上の無保護ケチミンを合成することができた。
Scheme 3.
O
R1

TMS

+

R2

R1, R2

Sc-Catalyzed Synthesis of Ketimines.

= aryl, 3° alkyl

N

H

N
H

N

Ph
Ph
up to 10 g
up to 99%
N

Scheme 4.

Sc(OTf)3
(0.20–10 mol %)

TMS

25–90 °C, 2–48 h
– TMS2O
H

N

Ph
CF3
1.5 g
84%
H

H

3.

93%

X

O

H

O

R1 R2
up to 99% yield
24 examples

R1

R1

: 99%
X=F
X = Cl : 95%
X = Br : 97%
X = Me : 95%
X X = OMe: 97%

+

R2
, R2

=

N

TMS

N
H

H
Ph

>99%
H
N

95%

72%

25–70 °C, 1–72 h
– TMS2O

H

N

N
Me

Me Me
>99%
N H

Me Me

CO2iPr

TBAF
(2.5–10 mol %)

TMS

1°, 2°, 3° alkyl, aryl

Ph

NH•HCl
Me

Me Me
Cl

N

TBAF-Catalyzed Synthesis of Ketimines.

82%

O

N
Bn

X

N
Ph

Ph

H

R1 R 2
up to 99% yield
19 examples

H
Me X = 4-Me : 87%
X = 4-OMe: 85%
X = 3-CF3 : 74%

H

up to 10 g
up to 96%

N

N

H

Ph
>99%

CO2tBu

含窒素化合物のワンポット合成への展開
開発した無保護ケチミン合成法の共生成物である TMS2O が安定で低反応性であるという特徴

を生かし、種々のワンポット合成への応用を行った（Scheme 5）。スカンジウム触媒法において、
光学活性アミノ酸合成の基質として重要なグリシン Schiff 塩基をケトンからワンポットにてグラ
ムスケールで合成することに成功した（Scheme 5 (a)）。また、TBAF 触媒法においては、スト
レッカー反応とヒドロホスホニル化反応のワンポット化に成功し、α 位四置換のアミノニトリル
とアミノホスホン酸エステルをそれぞれケトンからのワンポットにて合成できた（Scheme 5 (b)）。
TBAF 触媒法が得意とするアルキル置換の無保護ケチミンは比較的不安定で単離精製が困難であ
るため、単離せずに次の反応に用いるワンポット反応に適用することは合理的であり、本合成は
ワンポットでしか達成できない反応と言える。
Scheme 5.
O

a)
Ph

b)

Application to One-Pot Reactions.

+
Ph

N
H

TMS

Sc(OTf)3
(0.20 mol %)
neat, 90 °C

(10 mol %)
TBAF
TMS2NH (1.5 equiv)

O
R1

TMS

R2

DMI (1.0 equiv)
rt, 1–72 h

N
R1

N
Ph

H

H-Gly-OtBu•HCl

Ph

CH2Cl2, 25 °C
one-pot

H

acetone cyanohydrin
or HP(O)(OPh)2

R2

25 °C, 1–24 h
one-pot

O
Ph

OtBu

Ph

H2N CN
R1

N

R2

or

O
H2N P(OPh)2
R1

R2

glycine Schiff base
82% (2.5 g) (2 steps)

up to 97% (2 steps)
36 examples

Reference
[1] K. Morisaki, H. Morimoto, T. Ohshima, ACS Catal. 2020, 10, 6924. [2] R. Noyori, et al.,

Tetrahedron 1981, 37, 3899. [3] Y. Kondo, H. Morimoto, T. Ohshima, et al., Org. Process Res.
Dev. 2019, 23, 1718. [4] Y. Kondo, H. Morimoto, T. Ohshima, et al., Org. Lett. 2020, 22, 120.
[5] Y. Kondo, H. Morimoto, T. Ohshima, et al., Org. Lett. 2022, 24, 6594.