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Repurposing the Psoriasis Drug Oxarol to an ointment adjuvant for the influenza vaccine

佐藤 亮太 横浜市立大学

2020.03.25

概要

1. 序
ワクチンは予防医学の歴史上最も優れた発明の一つである。新たな病原体出現や、高齢化に伴い、より効果的なアジュバントを用いたワクチンの開発が望まれている。アルミニウム塩を用いたアジュバントが最初に用いられ、９０年以上また現在でも、ジフテリア、肺炎球菌、 HPV などの幅広いワクチンに使われている。いくつかの報告では、アルミニウムアジュバントの効果に NOD 様受容体の一つである、NLRP3 の活性化が重要だと結論づけている。その一方で、アルミニウムアジュバントが NLRP3 非依存的にワクチン効果を高める結果を示している報告もあり、議論が続いている。アルミニウムアジュバント以外にも、ウイルス様粒子や、スクワレンオイルを用いたアジュバントが臨床的に使用され始めている。更に、自然免疫、および獲得免疫細胞を活性化することが既に知られている、TLR、NLR、cGAS などのリガンドが新たなアジュバントの候補に上がっている。これらのリガンド分子は、病原体の構成する分子やダメージを受けた宿主細胞から放出される DNA などの生体分子であることが明らかになっている。しかし、これらの既存のまたは、現在臨床試験中のアジュバントは、痛みや腫れ、発熱などの副作用を引き起こすことが報告されている。近年、副作用に対する社会的な懸念がこれまで以上に高まっている。アメリカでは、このような懸念により、一部の地域で、ワクチンを摂取しない人が増え、麻疹など、ワクチンで防げていた感染症の再発が引き起こされている。ワクチンの安全性に対する懸念の払拭が難しいのは、免疫反応が増強すればするほど、副作用は増悪し、両者を簡単には切り離せないことである。このような状況で、どのようにワクチン効果を高めながら副作用を軽減させるかを理解することへの需要が高まっている。ビタミン D３は生体内分子であり、カルシウム代謝など、種々の生体内機能を調節することが知られている。ビタミン D3 の前駆体は皮膚における UV ライトの照射により合成される。また、食物に含まれるビタミン D３は腎臓において活性化型に変換される。活性化型ビタミン D３は細胞内に入りビタミン D3 受容体(VDR)と結合、核内移行する。ビタミン D３受容体はホモ、もしくは他の受容体とヘテロの二量体を形成し、核内転写因子として機能する。例えば、活性化ビタミン D3 分解酵素である CYP24A1 を誘導し、活性化型ビタミン D3 を不活化する。活性化型ビタミン D３は、乾癬という、皮膚における慢性炎症を伴う自己免疫疾患に対し、長年、有効で安全な治療薬として使われており、抗炎症作用および皮膚ケラチノサイトの過剰な増殖を抑制する作用が知られている。いくつかの報告では、ビタミン D３は、樹状細胞を調整することや、直接 T 細胞に働くことで免疫抑制作用のある制御性 T 細胞を増加させることが示されており、このような作用が乾癬の悪化を防止していると考えられている。その一方で、活性化型ビタミン D３は抗菌ペプチドの誘導により結核菌の増殖を抑制することが報告されており、免疫系の活性化にも寄与する報告がある。私は本研究で、活性型ビタミン D3 がワクチンのアジュバントとして機能するのかを調べた。

2. 実験方法
実験動物
C57BL/6JJcl マウスは、 CLEA Japan, Inc から購入した。また、Vdr-floxed マウス、hLangerin-Cre BAC transgenic マウス、K5-Cre transgenic マウス、Tslpr-floxed マウス、 B6.Cg-Tg (Itgax-Cre)1-1Reiz/J (Cd11c-Cre) transgenic マウス、B6.Cg-Gt(ROSA)26Sortm14(CAG-tdTomato)Hze/J を本研究に用いた。全ての動物実験は RIKEN IMS の動物実験審査委員会に承認されたガイドラインに基づいて行った。

マウスへの免疫
抗原には、4-Hydroxy-3-nitrophenylacetic acid active ester (LGC Biosearch Technologies)とchicken gamma globulin (Rockland)を結合させた、NP-CGG、または、市販されているインフルエンザウイルス H1N1 A/California/04/2009 株の不活化ワクチン抗原 (BIKEN) を用いた。1 μg の NP-CGG、または、7.5 ng のヘマグルチニンタンパク相当(H1N1 A/California/04/2009 不活化ワクチン中に含まれる）をマウスのそれぞれの耳に皮内投与した。再刺激には、アジュバントなしで、抗原のみを腹腔内投与した。アジュバントには、中外製薬から、オキサロール軟膏を購入した。2.5 μg の活性型ビタミン D3 誘導体 Maxacalcitol を含む 100 mg の軟膏を抗原の投与後に、それぞれの耳に塗布した。軟膏以外の投与には、Maxacalcitol (22-Oxacalcitriol)（Cayman）をエタノールに溶かし-80℃で保存した。コントロールのアジュバントとして、2.5 μg の aluminum hydroxide を含む Imject Alum (Pierce)を抗原と混合し、皮内投与した。また、100 ng のリコンビナントマウス Tslpタンパク(Cat. 555-TS-010, R&D Systems)を PBS に溶解し、抗原と混合し皮内投与した。

インフルエンザ感染実験
50 ul の 2x LD50 インフルエンザ H1N1 A/California/04/2009 ウイルス溶液を麻酔下のマウスに鼻腔内投与し、生存率と体重変化を１４日間測定した。

ELISA による抗原特異的抗体価測定
96-well ELISA plates (Thermo Scientific)を PBS で希釈した NP-BSA または、H1N1 A/California/04/2009 不活化ワクチン抗原でコーティングした。Blocking One (Nacalai tesque)を用いたブロッキング後、段階希釈した血清サンプルを加えインキュベーションし、 HRP-ヤギ抗マウスIgG1 抗体またはIgG2b 抗体(SouthernBiotech)を用いて抗体を検出した。各血清サンプル中の抗原特異的抗体価は、当研究室で調整した標準血清による作成した検量線に基づいて算出した。

フローサイトメトリーによる細胞集団の定量
赤血球を溶解し後、リンパ組織より採取した白血球を Mouse BD Fc Block™ anti-CD16/CD32 (2.4G2, from BD)を用いて非特異的な抗体の結合をブロックした後、各種抗体の混合液で染色した。染色した細胞は FACSCanto™ II (BD biosciences)で解析し、細胞のソーティングは FACSAria™ series (BD biosciences)で行った。データは FlowJo™ software (FlowJo, LLC)で解析した。

細胞の単離
耳からの細胞回収には、HBSS(+) (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)で希釈した 10 mg/ml の Collagenase Type IV (Worthington) と 1 mg/ml の DNase I (SIGMA)に組織を浸し、37℃で一時間インキュベートした後、70 µm のメッシュに通した。ケラチノサイトの単離には、K5-Cre; Ai14 マウスから td-Tomato 陽性の細胞を回収した。脾臓細胞には、HBSS(+)で希釈した 400U/ml の Collagenase D (Roche)に浸した組織を 37℃で３０分インキュベートした。

RNA シークエンス解析
TRIzol™ reagent を用いて、マウスの耳から RNA を抽出した。NEBNext Ultra RNA Library Prep Kit for Illumina (NEB)で cDNA を作成し、HiSeq2500 sequencer (Illumina) 50-bp single-end read モードでシークエンシングした。配列は、Bowtie2 v2.1.0 と TopHat2 v2.0.8によりリファレンスゲノムにマッピングした。転写産物量は Cufflinks v2.1.1 で算出された FPKM (fragments per kilobase of exon million fragments mapped) 値によって予想された。２１遺伝子が次の方法で選出された。(1)オキサロール群で FPKM 値が１以上 (2)オキサロール投与 K5-VDR 欠損群に対する、オキサロール群での FPKM 値比が 2.5 以上 (3)PBS コントロール群に対するオキサロール群での FPKM 値比が 2.5 以上。２１遺伝子中、UniProt (https://www.uniprot.org)に再評されている１８遺伝子を図 D に示している。

定量 PCR
SuperScript III kit (Invitrogen)を用いて、全 RNA かcDNA を合成した。定量 PCR は Fast SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems)または、Taqman Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems)を使い、StepOnePlus (Applied Biosystems)で測定した。データは StepOnePlus software v2.1 (Applied Biosystems)で解析した。Fast SYBR Green Master Mix に用いたプライマーを示す; Vdr (5'-cattgaaggggcaggtgaac-3',5'-ggatctgtggagtgtgtgga-3'), Gapdh (5'-atggtgaaggtcggtgtgaacggatttggc-3', 5'-agcttcccattctcggcctggactgttctg-3')。Taqman Fast Advanced Master Mix に用いたプライマーを示す; Tslp (Taqman probe Mm01157588_m1, Cat. 4331182), Actb (Taqman probe Mm00607939_s1, Cat. 4331182) 抗マウス TSLP 中和抗体の投与 100 μg の抗マウス TSLP 抗体(Clone 28F12, BioLegend)または、アイソタイプコントロールラット IgG2a, kappa 抗体(Clone RTK2758,　BioLegend)を免疫直前に腹腔内投与した。

ジフテリア毒素を介した細胞除去
PBS に溶解した2 μg のジフテリア毒素(Calbiochem)を免疫前日と、当日に腹腔内に投与し、ジフテリア毒素受容体を発現する細胞を除去した。

統計処理
統計処理は GraphPad Prism software を用いて行った。それぞれの個体から得られたデータをプロットし、平均値をバーで示している。以下の統計処理を用いている。two-tailed unpaired t-test、Mann-Whitney U test、 ordinary one-way ANOVA (turkey multiple comparisons tests)、two-way ANOVA (turkey multiple comparisons tests、mixed-effects analysis) または Log-rank (Mantel-Cox) test。それぞれの解析は figure legend で示している。p 値が 0.05 以下を有意な差としている。

3. 研究結果
オキサロール軟膏を用いたワクチン投与によりインフルエンザ感染死から防御された
すでに臨床で使用されているオキサロール軟膏がワクチンの経皮アジュバントとして働くかを調べるために、インフルエンザ H1N1 A/California/04/2009 不活化ワクチンを注射したマウスの耳にオキサロール軟膏を塗布し、その３ヶ月後インフルエンザウイルスを感染させた。非免疫群は死亡したのに対し、オキサロール群では生存が認められた。感染後８日で、オキサロール群の体重に非免疫群、抗原のみ群、Alum 群にくらべ、有意な回復が見られた（図 A）。感染実験の結果と相関して、オキサロール群では血中の抗原特異的抗体価が有意に上昇し、ワクチン投与後の抗原特異的記憶 B 細胞数も有意に増加していた。このことから、オキサロール投与が液性免疫を高め、経皮アジュバントとして機能することがわかった。

ケラチノサイトの VDR が胚中心 B 細胞の増殖と液性免疫に必要である
活性化型ビタミン D３は核内受容体 VDR に結合し、様々な標的遺伝子の発現を調節する。活性化型ビタミン D３を受け取り液性免疫反応に寄与する細胞種の同定を試みた。最初に、皮膚と脾臓の様々な細胞を単離し、ビタミン D 受容体、Vdr の mRNA 発現レベルを測定した。その結果、皮膚のケラチノサイト（表皮角化細胞）で特に高い Vdr の発現が見られた（図 B）。実際にケラチノサイトにおける Vdr 発現が免疫増強に重要なのか調べるために、細胞種特異的な遺伝子欠損マウスを作成し、リンパ節内の抗原特異的抗体産生に重要な役割を担うことが知られている胚中心 B 細胞の細胞数を定量した。その結果、ランゲルハンス細胞や CD11c 陽性樹状細胞での Vdr 欠損マウスでは胚中心 B 細胞数が変わらないのに対し、ケラチノサイト特異的 VDR 欠損マウスでは有意な減少がみられた（図 C）。また、ケラチノサイト特異的 Vdr 欠損マウスでは、ワクチン投与後の抗原特異的抗体も有意に減少していた。以上の結果から、ケラチノサイトでの Vdr の発現が活性化ビタミン D３誘導体による免疫反応増強に必要であることがわかった。

活性化ケラチノサイトが分泌する TSLP が機能分子として胚中心 B 細胞の増殖に寄与する
次に、ビタミン D 受容体活性化により誘導される分子の中で、どの分子が胚中心 B 細胞の増殖に寄与するのか調べた。オキサロール投与１日後の皮膚を採取し、RNA シークエンス解析を行った結果、免疫細胞を活性化するサイトカインとして知られる、Tslp (Thymic Stromal Lymphopoietin)遺伝子の発現が上昇していた。この時、ケラチノサイト特異的 Vdr 欠損マウスでは、Tslp の上昇は見られなかった。（図 D、E）。TSLP が胚中心 B 細胞を増加させるのか調べるために、組み換え TSLP タンパクを投与し、ワクチン効果を高めるか調べた。その結果、抗原との TSLP の投与により、抗原特異的胚中心 B 細胞数が有意に増加していた（図 F）。逆に、抗 TSLP 中和抗体により TSLP シグナルを阻害することで、オキサロール投与による抗原特異的胚中心 B 細胞の増加が抑制された（図 G）。以上の結果から、ケラチノサイトのビタミン D 受容体を活性化することで誘導される TSLP が抗原特異的胚中心 B 細胞、および抗原特異的 B 細胞活性化には重要な働きをする濾胞性ヘルパーT 細胞（ここでは、示していない）の増加に寄与することがわかった。

CD11c 陽性樹状細胞の TSLP 受容体が胚中心 B 細胞の増加に必要である
TSLP に反応する細胞種を同定する目的で、細胞種特異的 TSLP 受容体欠損マウスを作成した。皮膚に局在するランゲルハンス細胞特異的に TSLP 受容体を欠損させたマウスでは、抗原特異的胚中心 B 細胞数に変化がなかったのに対し、樹状細胞全般を含む細胞(CD11c 陽性細胞)での TSLP 受容体を欠損させたマウスでは減少が見られた（図 H）。更に、細胞種自体を特異的に除去したマウスでも、同様の結果が得られた（図 I）。このことから、オキサロールによる抗原特異的胚中心 B 細胞の活性化には、ランゲルハンス細胞ではない、CD11c 陽性細胞が必要であることがわかった。

討論
本研究で、活性化ビタミン D3 誘導体であるオキサロールの軟膏が、ワクチンアジュバントとして機能することがわかった。更にそのメカニズムとして、ケラチノサイトでのビタミン D 受容体の発現が必要なこと、TSLP の発現が上昇し胚中心 B 細胞の増加に寄与すること、ランゲルハンス細胞でない CD11c 陽性樹状細胞が TSLP 受容体を介して活性化し、抗原特異的胚中心 B 細胞増加に必要なことがわかった。オキサロールは元々、乾癬に対する抗炎症作用やケラチノサイトの抗増加作用が治療効果に寄与しているが、本研究により、乾癬の治療薬としての活性化ビタミン D3 を、ワクチンアジュバントとして使用できることを初めて示した。今後、本研究では、少なくとも以下の３つの点を明らかにする必要がある。１）エフェクター分子に TSLP 以外のどんな分子があるのか？２）ランゲルハンス細胞ではない、皮膚に局在する CD11c 陽性細胞がどんな細胞なのか？３）実際、ヒトでもアジュバント効果は見られるのか、である。近年、反ワクチン活動がアメリカを始めとした諸国で起きている。反ワクチンの主な意見として、ワクチンが引き起こす副作用に対する不安が挙げられる。オキサロールは抗炎症作用を示すことから、既存のアジュバントに比べ、副作用を軽減するアジュバントになり得る。更に、軟膏タイプのアジュバントは、針がない非侵襲的なワクチン開発にもつながると考えられる。本研究ではインフルエンザワクチンをモデルとしたが、がんワクチンなど用途の拡大も期待される。

5. まとめ
1) ワクチン投与時に塗布されたオキサロールが抗体反応を促進し、マウスをインフルエンザウイルス感染から防御する。
2) 表皮ケラチノサイトが VDR を介してオキサロールに反応し、皮膚での Tslp を誘導する。
3) オキサロール、または TSLP タンパクの投与により、抗原特異的胚中心 B 細胞がリンパ節で増殖する。
4) TSLP 受容体を介したランゲルハンス細胞でない CD11c 陽性樹状細胞の活性化が、オキサロールによる抗原特異的胚中心 B 細胞増加に必要である。

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