甲状腺未分化癌に対する新規治療法としてのIRAK1/4 Inhibitor I/lenvatinib併用療法の前臨床研究

概要

【背景】
甲状腺未分化癌は、診断後の生存期間中央値が６ヶ月程度と非常に高悪性度で予後不良の悪性腫瘍である。甲状腺未分化癌患者の多くは根治手術を期待できないため全身化学療法が行われる。現在、本邦において甲状腺未分化癌に対して適応のある治療薬は、多標的チロシンキナーゼ阻害薬である lenvatinib のみである。しかしながら、甲状腺未分化癌患者への lenvatinib 投与による治療効果は限定的であり、新規治療方法の開発が求められている。近年、甲状腺未分化癌に対する新規治療方法の開発手法として、チロシンキナーゼ阻害薬との併用化合物の探索が注目されている。そこで、ヒト甲状腺未分化癌細胞株 8305C に対して、 lenvatinibの細胞増殖抑制効果を増強させる併用化合物を、化合物ライブラリー(Screening Committee of Anticancer Drugs inhibitor kits; SCADS inhibitor kits）からスクリーニングした。

【目的】
本研究は、ヒト甲状腺未分化癌細胞株に対して lenvatinib の細胞増殖抑制効果を増強する併用薬を探索し、その併用効果と作用機序を明らかにすることで、甲状腺未分化癌に対する新規治療法開発につなげることを目 的としている。

【方法】
SCADS inhibitor kits を用い、ヒト甲状腺未分化癌細胞株 8305C に対して lenvatinib の細胞増殖抑制効果 を増強する化合物を cell viability assay を用いてスクリーニングした。ヒト甲状腺未分化癌４細胞株(8305C、 HTC/C3、ACT-1、8505C)における候補化合物と lenvatinib の併用効果を cell viability assay、cell cycle analysis、western blot を用いて検討した。候補薬の標的分子を knockout した HTC/C3 細胞株を樹立し lenvatinib による感受性の評価を行った。HTC/C3 を用いた xenograft mouse model を樹立し、候補化合物と lenvatinib の併用療法による抗腫瘍効果を検討した。

【結果】
SCADS inhibitor kits を用いたスクリーニングにより IRAK1/4 Inhibitor I がヒットした。8305C、HTC/C3、 ACT-1、8505C に対して lenvatinib と IRAK1/4 Inhibitor I の併用投与を行ったところ、全細胞株において G2/M 期での細胞周期停止を介した相乗的な細胞抑制効果を認めた。また、8305C、HTC/C3、8505C において lenvatinib と IRAK1/4 Inhibitor I の併用投与によりそれぞれの単剤投与に比べ、ERK のリン酸化が抑制された。さらに、HTC/C3 を用いた xenograft mouse model においても、IRAK1/4 Inhibitor I/lenvatinib 併用群は vehicle control 群、IRAK1/4 Inhibitor I 群、lenvatinib 群と比較して有意な腫瘍増殖抑制効果を認めた。

【考察】ヒト甲状腺未分化癌細胞株に対して、IRAK1/4 Inhibitor I / lenvatinib 併用療法は、MAPK/ERK シグナル伝達経路の抑制、G2/M 期での細胞周期停止を介して、 lenvatinib の細胞増殖抑制効果、抗腫瘍効果の増強をもたらすことが示され、今後さらなる研究により甲状腺未分化癌の有望な治療法になり得ると考えられた。