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有機ゲルマニウム化合物Ge-132による生体内抗酸化誘導効果の解明

武田 知也 東北大学

2020.03.25

概要

Poly-trans-[(2-carboxyethyl) germasesquioxane] （Ge-132）は、金属ゲルマニウムに炭素類が共有結合した有機ゲルマニウム化合物で、1967 年に浅井、及川らによって世界で初めて合成に成功した水溶性有機ゲルマニウムである。その結晶構造は筒井らによって明らかにされている（図 1）[Tsutsui et al. 1976]。Ge-132 の結晶は Ge と酸素原子が 6 個ずつ Ge-O 結合で 12 員環の構造を形成し、シート状のポリマー構造をとる。また Ge 原子にカルボン酸を持つプロパニル基が上下に互い違いに結合し、各シートはカルボキシエチル間で水素結合をして積層している。Ge-132 は結晶性が高く、温度・湿度・光などに極めて安定で、水に溶解すると室温では約 1％が可溶で、飽和溶液では pH2~3 の酸性を呈し、アルカリを用いて中和をすると溶解度が増加する。加水分解を受けると Ge-O の結合が切断され、Ge に水酸基が 3 つとカルボン酸が結合した 3-(trihydroxygermyl) propanoic acid [分子式：(HO)3GeCH2CH2COOH)]（THGP）のモノマー構造をとる。生体は水が豊富なため、経口で摂取した後は Ge- 132 が水解された THGP の形で存在し、生理作用を及ぼしていると考えられる。Ge-132 は経口摂取した 20-30%が腸管より吸収され、24 時間後には 80-90%が尿から排出される。また、48 時間後にはほぼ全量が排出され、体内に残存することはない[鹿児島 他. 1986; 藤田 浩 1983]。様々な安全性の試験が行われ[永田 他. 1978; 新保 他 1980; 杉谷 幸男 他 1986; Sanai et al. 1991]、毒性の低い非常に安全な物質である。現在、日本では Ge-132 は健康食品および化粧品素材として使用されて、海外でも同様の化合物がサプリメントとして使用されている。

Ge-132 の生理作用としては、インターフェロン γ の誘起を介してマクロファージと NK 細胞の活性化の誘導[Aso et al. 1985: 桑原 正人 他 1983]、がん細胞に対する抗腫瘍効果[Fukazawa et al. 1994: Kumano et al. 1985] など、宿主の免疫を賦活させる作用が報告されている。また、リウマチ症状モデルに対する抗炎症効果 [佐々木 他 1983]、骨粗しょう症モデルに対する骨代謝調節作用[Fujii et al. 1993]、四塩化炭素による肝臓障害モデルでの抗酸化作用[佐々木 他 1984]、鎮痛作用[鈴木 他 1983: Dozono et al. 1996]、火傷の痛みの緩和 [小池 他 2019]などの様々な生理作用が報告されている。

一方、酸化ゲルマニウムや四塩化ゲルマニウムのような炭素類を持たない無機ゲルマニウム化合物が存在する。一般に、無機ゲルマニウムはポリエチレンテレフタラート（PET）樹脂を合成する際の触媒として用いられたり、光ファイバーの屈折調整剤などに使用されている。特に酸化ゲルマニウムは少量であれば有機ゲルマニウムと同様に、有用な生理活性効果を持つが[Kada et al. 1984]、慢性的に摂取すると腎臓に蓄積し、腎毒性を引き起こし、最悪な場合、腎不全を引き起こして死亡するケースも報告されている[佐内 他 1989: Sanai et al. 1990]。酸化ゲルマニウムにはヒトおよび動物において、継続的摂取による健康障害に強い因果関係があるため、日本では酸化ゲルマニウムを含有させた食品を継続的に摂取することは避けることとされている[厚生労働省 1988]。

近年、Ge-132 は水溶した状態でTHGP としてシスジオール構造を有する物質ATP、 ADP、AMP、アデノシンあるいはグルコース等と錯体形成することが報告されている [Nakamura et al. 2015: Shimada et al. 2015: Shimada et al. 2017]。これらの物質と THGP が錯体形成をすることで、リガンドとレセプターの結合阻害によるシグナル伝達の抑制効果、基質と酵素の結合阻害による酵素反応の阻害効果、錯体形成の強さの違いによって物質の平衡状態を傾けて、酵素反応を促進させるなどの効果が報告されている。THGP の錯体形成を介した効果として ATP 作動性チャネルのカルシウムイオン流入の阻害[Nakamura et al. 2015]、アデノシンデアミナーゼ酵素によるアデノシン基質分解反応の阻害[Shimada et al. 2017]、糖異性化反応の促進[Nagasawa et al. 2017]などが報告されており、構造的な作用に着目した研究も行われているが、Ge-132 の生理作用には未だ不明な点が多く存在する。

近年、多くの疾病（神経障害、アテローム性動脈硬化症、癌など）に対して酸化ストレスが関与することが報告されている[Birben et al. 2012]。酸化ストレスは生体内の活性酸素と抗酸化能力のバランスが崩れることで生じると考えられている。生体内の活性酸素はミトコンドリアの電子伝達系をはじめ、ストレス時に細胞膜や細胞質に存在する NADPH オキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼおよび uncoupling を起こした NO 合成酵素などの酵素反応を介して生じる[谷口 他 2009]。さらに、酵素反応以外でも鉄イオンなどの金属イオンが触媒となって過酸化水素から反応性の高いヒドロキシラジカルが生じる[谷口 他 2009]。一般的に活性酸素は細胞内のシグナル伝達分子として、細胞の分化、増殖や代謝機能の調節に関与する[Akaike 2014]。また、血球などの免疫細胞が外来の病原菌やウイルスに対して活性酸素を放出することで、体内の免疫反応を助けて感染防御の役割を果たす[Yang et al. 2012]。よって、生体には活性酸素が必要であるが、紫外線あるいは放射線などの環境要因の他に、薬剤や酸化された物質の摂取などの影響で生体に必要以上の活性酸素の増加を生じさせることがある。過剰な活性酸素は組織や細胞に傷害を与え、様々な疾病の要因となることが知られている。例えば、脳において過剰な活性酸素は神経変性を引き起こし、アルツハイマー病やパーキンソン病の要因となり[Angelova et al. 2018]、また血管においては炎症を引き起こしてアテローム性動脈硬化の要因ともなる[Madamanchi et al. 2004]。さらには DNA 損傷を引き起こし、癌化にも関与する[Kumari et al. 2018]。それゆえ、体内の抗酸化のバランスを保つことが重要である。Ge-132 は免疫疾患患者の血漿中のスーパーオキサイド消去活性を正常化したり[Prónai et al. 1992]、四塩化炭素によって酸化ストレスを誘導した肝臓障害モデルでのマウス血清中 GOT、GPT活性の減少[佐々木 他 1984]などの抗酸化作用を有することが報告されている。しかしながら、生体内の脂質過酸化作用に関しては germanium sesquisulfide などの Ge-132 の誘導体は強い抗酸化作用を示すが、Ge-132 をはじめとする germanium sesquioxide は全く酸化抑制作用を示さないことが報告されている[大澤 他 1988]。そのため、Ge-132 は生体内の抗酸化機構を介して酸化を抑制していると考えられるが、その詳細なメカニズムについては未だ明らかになっていない。

ヒトおよびラットにおいては、Ge-132 摂取によって便色が変化することが報告 されている[Nakamura et al. 2010]。さらに Ge-132 摂取によって誘導される便色素 類は抗酸化能を持つことも報告されている[Ziberna et al. 2016: Nakamura et al. 2006]。しかしながら、その色素変化のメカニズムやこれに伴う生理作用の全容は明らかにな っていない。そのため、Ge-132 の便色素の変化について明らかにすることは、Ge- 132 の摂取による抗酸化作用をはじめ、多様な生理作用の解明につながると期待され る。さらに、Ge-132 は経口摂取による生理作用だけでなく、皮膚への塗布による作 用として火傷の疼痛緩和効果［小池 他 2019］と創傷の修復効果[Matsumoto et al.2016]が報告されているが、Ge-132 の皮膚吸収あるいは炎症や細胞・組織損傷によって増加する酸化ストレスに対する効果については不明な点が多く存在する。そこで、本研究では Ge-132 の多様な生理作用を解明する上で、特に抗酸化作用に着目し研究を行った。前述の通り、酸化ストレスは多くの疾病や炎症などに関与するため、Ge-132 の抗酸化効果を解明することはそれらの予防・治療に役立つことが期待される。よって本研究では、Ge-132 経口摂取による便色素の変化に着目し、それに関係する作用および皮膚における抗酸化作用機構解明の研究を行った。

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