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Analysis of calcium oscillations in differentiation of bone marrow-derived giant cells

岡田, 寛之 東京大学 DOI:10.15083/0002005115

2022.06.22

概要

骨髄細胞由来の多核巨細胞には、破骨細胞 osteoclast と異物巨細胞 foreign body giant cell（FBGC）の 2 種がある。
破骨細胞分化初期に、immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)受容体下流でカルシウムオシレーション (Ca oscillations) が起こる現象はよく知られている。しかし Ca oscillations の時系列データの定性的評価に留まり、2 種類ある ITAM が下流の Ca oscillations に与える影響は切り分けて精査されていなかった。
近年、関節リウマチ治療薬 CTLA4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)-Ig が破骨細胞分化を直接抑制する機序が報告された。分化に重要な Ca oscillations に与える影響は、検証されていなかった。
また破骨細胞と同一起源である FBGC 分化過程における、Ca oscillations の報告はなかった。
そこで、本研究の目的は、以下の 3 つとした。
1. 破骨細胞分化早期において、2 種の ITAM 下流の Ca oscillations の違いを明らかにすること。
2. CTLA4-Ig が破骨細胞形成を直接抑制する機序を明らかにすること。
3. FBGC 分化誘導法を確立し、FBGC 分化における Ca oscillations の存在、ITAM の役割を検証すること。
本論文では、3 つのテーマに分割し、議論を進めた。
1. 破骨細胞分化における ITAM 下流 Ca oscillations 解析
2. CTLA4-Ig(アバタセプト)が破骨細胞形成を直接抑制する機序
3. 異物巨細胞分化条件の検討、異物巨細胞分化における Ca oscillations

以下、順に各テーマごとに、研究背景、方法、結果、結論を述べた上で、全体を総括する。
1. 破骨細胞分化における ITAM 下流Ca oscillations 解析

【背景】
ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 受容体が、単球マクロファージ系には 2 種類ある。Fc receptor γ (FcRγ)および DNAX activating protein 12kDa（DAP12）である。
破骨細胞分化において、ITAM 受容体下流でRANKL 誘導性の Ca oscillations が起こると考えられてきた。Ca oscillations は定性的理解に留まっていた。また、2 種の ITAM による Ca oscillations 制御における違いは不明だった。さらに破骨細胞分化初期の Ca oscillations の検出は困難で検討されていなかった。
本研究では、破骨細胞分化初期における、2 種の ITAM 下流の Ca oscillations の違いを明らかにした。

【方法】
野生型、FcRγKO、DAP12 KO、FcRγ+DAP12 double KO (ITAMs DKO)マウスを用いた。骨髄細胞を M-CSF 下で培養し、骨髄マクロファージを得た。M-CSF + RANKL 刺激にて破骨細胞を分化誘導した。
骨髄マクロファージをカバーグラス上に一晩静置し貼り付けた（day0）。2 日間 M-CSF, RANKL, M-CSF+RANKL 下に分化を誘導した（day2）。各タイミング条件のカバーガラスを Fura-2 で前処置し、蛍光強度を 2 波長同時測定し、細胞ごとに Ca 濃度を反映する蛍光強度比を求めた。得られた蛍光強度比時系列データから、Ca oscillations の周波数解析を行った。また Low frequency（0.01～0.03Hz）, High frequency（0.03～0.10Hz）で周波数帯フィルタリング処理し、復元波の振幅を比較した。

【結果】
RANKL 刺激前の day0 の段階で、Ca oscillations は観察可能だった。ITAMs DKO マウスでは粗雑な大きな波が観察された。
Ca oscillations の周波数解析を行った。FcRγ KO 由来細胞はday 2 いずれの条件も oscillations の高周波にシフトをきたした。他方 DAP12 KO 由来細胞の oscillations は、 day 2 で低周波シフトする傾向が見られた。
周波数フィルタリング後、Ca oscillations の振幅を評価した。M-CSF 刺激群では Low および High frequency ともノックアウトマウス由来細胞は全て振幅が減少した。一方 RANKL 刺激群は、Low frequency にて ITAM single KO マウスのみ振幅が減少した。

【結論】
破骨細胞分化初期の Ca oscillations 周波数解析法を確立した。oscillations は、M-CSF および RANKL 下流で、2 種の ITAM 分子が巧みに制御していた。
2. CTLA4-Ig(アバタセプト)が破骨細胞形成を直接抑制する機序

【背景】
炎症性疾患治療薬 Abatacept は、CTLA4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)細胞外ドメインと IgG1 Fc 領域との融合蛋白 CTLA4-Ig である。抗原提示細胞表面の CD80/86 に結合して T 細胞活性化を阻害する。近年 IDO/Tryptophan 経路を介し、CTLA4-Ig が破骨細胞分化を直接抑制したとの報告があったが、作用機序の全貌は不明だった。

【方法】
骨髄細胞をM-CSF 下で培養し得た Bone marrow macrophages(以下 BMMs)を M-CSF + RANKL 存在下で培養する際に、recombinant CTLA-4/Fc Chimera Mouse(以下 CTLA4- Ig)を投与し、破骨細胞分化に対する CTLA4-Ig の影響および NFATc1 の発現変化をみた。
次にカルシウム振動に着目した。BMMs に対し、CTLA4-Ig 急性投与中ないし 1 日投与後の細胞内カルシウム濃度を Fura-2 の蛍光強度比から調べた。解析にはR を用いた。 Oscillations を時系列に沿って周波数解析する際は、ウエーブレット解析を適用した。 さらに LPS 誘導性頭蓋骨溶解モデルを用い、in vivo での CTLA4-Ig の効果を検証した。 Ca oscillations の上流にある ITAM 受容体のうち、Fc receptor γ (FcRγ) KO マウスを用いて、同様の検討を行った。

【結果】
CTLA4-Ig 投与により、NFATc1 の発現は減少し、破骨細胞分化は抑制された。また、急性投与および 1 日投与後のいずれの条件下でも CTLA4-Ig は BMMs のカルシウム振動を抑制した。
FcRγKO マウスでは、カルシウム振動への影響が見られず、破骨細胞分化も抑制しなかった。
LPS 誘導性の炎症性骨破壊は、CTLA4-Ig 局所投与により野生型マウスでは緩和されたが、FcRγKO マウスでは緩和効果が見られなかった。

【結論】
CTLA4-Ig は、FcRγを介して細胞内カルシウム振動に干渉し NFATc1 発現を抑制し、破骨細胞分化を抑制した。

3. 新たな異物巨細胞分化誘導法、異物巨細胞分化におけるCa oscillations

【背景】
異物巨細胞（foreign body giant cell, FBGC）は、破骨細胞と同じ単球マクロファージ系由来の多核巨細胞である。破骨細胞の分化メカニズムの解明が進む一方、異物巨細胞の分化誘導メカニズムの詳細は不明である。適切なin vitro 分化誘導法が確立していないことが一因である。異物巨細胞の分化には、インターロイキン４ (IL-4) が必須因子である。異物巨細胞誘導系における Ca oscillations の存在は知られていない。
本研究では、FBGC 誘導条件を検討し、FBGC 分化における Ca oscillations の存在および ITAM の役割を検証した。

【方法】
野生型、FcRγKO、DAP12 KO、FcRγ+DAP12 double KO (ITAMs DKO)マウスを用いた。骨髄細胞を M-CSF 下で培養し骨髄マクロファージを得る際に、GM-CSF ないし IL-4を添加し前処置を行った。骨髄マクロファージを得た後は従来法通り、GM-CSF + IL-4 にて刺激し FBGC を分化誘導した。
In vivo 異物反応モデルとして、マウス腹腔内スポンジ投与を行った。
骨髄マクロファージをカバーグラス上に一晩静置し貼り付けた。2 日間各種サイトカイン刺激を追加し、Fura-2 にて前処置を行い、蛍光強度を 2 波長同時測定し蛍光強度比を求めた。周波数解析を行った。また周波数フィルタ後の振幅解析も追加した。解析には R を用いた。

【結果】
骨髄細胞を GM-CSF にて前処置を行った群では、小細胞が凝集した細胞塊が多数誘導された（M1 FBGC と定義）。一方骨髄細胞を IL-4 で前処置した群では、細胞質が透明に抜ける巨細胞が従前の方法より高い純度で誘導できた（M2 FBGC と定義）。M1 FBGC は各種ノックアウトマウス由来は全て減少した。M2 FBGC は、FcRγKO、ITAMs DKO マウスからは誘導されなかった。
In vivo 異物反応モデルの検討の結果、ITAMs DKO マウスでは、スポンジ異物を囲む細胞層状構造が形成されなかった。
骨髄マクロファージが IL-4 に暴露されると Ca oscillations は高周波シフトした。一部の細胞は急性投与直後に周波数変動が起こった。また FBGC 誘導条件では、FcRγが欠損すると低周波数帯の振幅が減弱した。

【結論】
新たな FBGC 分化誘導法を確立した。FBGC 分化には、2 種の ITAM のうち Fc Rγが重要だった。IL-4 は Ca oscillations の高周波シフトを催し、FcRγには IL-4 による振幅減弱を緩和する効果があった。

3 つのテーマからなる本研究によって、骨髄細胞由来の巨細胞分化過程において、2 種の ITAM 下流で Ca oscillations の周波数が巧みに制御されていることが明らかとなった。本研究では、骨髄マクロファージのような非興奮性細胞における Ca oscillations 解析法を考案した。骨髄由来の巨細胞分化メカニズム研究の新たな展開につながるものと期待される。

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1. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Yamaguchi K, Kinosaki M, Mochizuki S, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis- inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 31;95(7):3597-602. Epub 1998/05/09.

2. Takayanagi H, Kim S, Koga T, Nishina H, Isshiki M, Yoshida H, et al. Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling in terminal differentiation of osteoclasts. Dev Cell. 2002 Dec;3(6):889-901. Epub 2002/12/14.

3. Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB. Characterization of the intracellular domain of receptor activator of NF-kappaB (RANK). Interaction with tumor necrosis factor receptor-associated factors and activation of NF-kappab and c-Jun N-terminal kinase. The Journal of biological chemistry. 1998 Aug 7;273(32):20551-5. Epub 1998/08/01.

4. Kobayashi N, Kadono Y, Naito A, Matsumoto K, Yamamoto T, Tanaka S, et al. Segregation of TRAF6-mediated signaling pathways clarifies its role in osteoclastogenesis. The EMBO journal. 2001 Mar 15;20(6):1271-80. Epub 2001/03/17.

5. Zou W, Kitaura H, Reeve J, Long F, Tybulewicz VL, Shattil SJ, et al. Syk, c- Src, the alphavbeta3 integrin, and ITAM immunoreceptors, in concert, regulate osteoclastic bone resorption. The Journal of cell biology. 2007 Mar 12;176(6):877-88. Epub 2007/03/14.

6. Mocsai A, Humphrey MB, Van Ziffle JA, Hu Y, Burghardt A, Spusta SC, et al. The immunomodulatory adapter proteins DAP12 and Fc receptor gamma-chain (FcRgamma) regulate development of functional osteoclasts through the Syk tyrosine kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 20;101(16):6158-63. Epub 2004/04/10.

7. Nakashima T, Takayanagi H. New regulation mechanisms of osteoclast differentiation. Ann N Y Acad Sci. 2011 Dec;1240:E13-8.

8. Koga T, Inui M, Inoue K, Kim S, Suematsu A, Kobayashi E, et al. Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis. Nature. 2004 Apr 15;428(6984):758-63. Epub 2004/04/16.

9. Seeling M, Hillenhoff U, David JP, Schett G, Tuckermann J, Lux A, et al. Inflammatory monocytes and Fcgamma receptor IV on osteoclasts are critical for bone destruction during inflammatory arthritis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 25;110(26):10729-34. Epub 2013/06/12.

10. Grevers LC, de Vries TJ, Everts V, Verbeek JS, van den Berg WB, van Lent PL. Immune complex-induced inhibition of osteoclastogenesis is mediated via activating but not inhibitory Fcgamma receptors on myeloid precursor cells. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):278-85. Epub 2012/08/25.

11. Negishi-Koga T, Gober HJ, Sumiya E, Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, et al. Immune complexes regulate bone metabolism through FcRgamma signalling. Nat Commun. 2015 Mar 31;6:6637. Epub 2015/04/01.

12. Komarova SV, Pilkington MF, Weidema AF, Dixon SJ, Sims SM. RANK ligand-induced elevation of cytosolic Ca2+ accelerates nuclear translocation of nuclear factor kappa B in osteoclasts. The Journal of biological chemistry. 2003 Mar 7;278(10):8286-93. Epub 2002/12/24.

13. Kajiya H, Okamoto F, Nemoto T, Kimachi K, Toh-Goto K, Nakayana S, et al. RANKL-induced TRPV2 expression regulates osteoclastogenesis via calcium oscillations. Cell Calcium. 2010 Nov;48(5):260-9. Epub 2010/10/29.

14. Masuyama R, Mizuno A, Komori H, Kajiya H, Uekawa A, Kitaura H, et al. Calcium/calmodulin-signaling supports TRPV4 activation in osteoclasts and regulates bone mass. J Bone Miner Res. 2012 Aug;27(8):1708-21. Epub 2012/04/12.

15. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010 Apr;69(4):631-7. Epub 2010/03/11.

16. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2328-37. Epub 2017/06/15.

17. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med. 2006 Nov 27;203(12):2673-82. Epub 2006/11/08.

18. Hecht C, Schett G, Finzel S. The impact of rheumatoid factor and ACPA on bone erosion in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Jan;74(1):e4. Epub 2014/10/19.

19. Takeuchi T, Tanaka Y, Ishiguro N, Yamanaka H, Yoneda T, Ohira T, et al. Effect of denosumab on Japanese patients with rheumatoid arthritis: a dose-response study of AMG 162 (Denosumab) in patients with RheumatoId arthritis on methotrexate to Validate inhibitory effect on bone Erosion (DRIVE)-a 12-month, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):983-90. Epub 2015/11/21.

20. Bozec A, Zaiss MM, Kagwiria R, Voll R, Rauh M, Chen Z, et al. T cell costimulation molecules CD80/86 inhibit osteoclast differentiation by inducing the IDO/tryptophan pathway. Sci Transl Med. 2014 May 7;6(235):235ra60. Epub 2014/05/09.

21. Tada M, Inui K, Sugioka Y, Mamoto K, Okano T, Koike T. Abatacept might increase bone mineral density at femoral neck for patients with rheumatoid arthritis in clinical practice: AIRTIGHT study. Rheumatol Int. 2018 May;38(5):777-84. Epub 2018/01/03.

22. Gibon E, Goodman SB. The Biologic Response to Bearing Materials. Orthop Knowl Online. 2016 Jun;14(6). Epub 2016/06/01.

23. Akira S. Innate immunity and adjuvants. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 Oct 12;366(1579):2748-55. Epub 2011/09/07.

24. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010 Mar 19;140(6):805-20. Epub 2010/03/23.

25. Sabin FR, Smithburn KC, Thomas RM. Cellular Reactions to Waxes from Mycobacterium Leprae. J Exp Med. 1935 Nov 30;62(6):771-86. Epub 1935/11/30.

26. Ten Harkel B, Koopsen J, van Putten SM, van Veen H, Picavet DI, de Vries TJ, et al. Ultrastructural aspects of foreign body giant cells generated on different substrates. J Struct Biol. 2016 Jul;195(1):31-40. Epub 2016/05/08.

27. Dondossola E, Holzapfel BM, Alexander S, Filippini S, Hutmacher DW, Friedl P. Examination of the foreign body response to biomaterials by nonlinear intravital microscopy. Nat Biomed Eng. 2016;1. Epub 2016/01/01.

28. Klopfleisch R, Jung F. The pathology of the foreign body reaction against biomaterials. J Biomed Mater Res A. 2017 Mar;105(3):927-40. Epub 2016/11/05.

29. ten Harkel B, Schoenmaker T, Picavet DI, Davison NL, de Vries TJ, Everts V. The Foreign Body Giant Cell Cannot Resorb Bone, But Dissolves Hydroxyapatite Like Osteoclasts. PLoS One. 2015;10(10):e0139564. Epub 2015/10/02.

30. Stein M, Keshav S, Harris N, Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. J Exp Med. 1992 Jul 1;176(1):287-92. Epub 1992/07/01.

31. Shioi A, Teitelbaum SL, Ross FP, Welgus HG, Suzuki H, Ohara J, et al. Interleukin 4 inhibits murine osteoclast formation in vitro. J Cell Biochem. 1991 Nov;47(3):272-7. Epub 1991/11/01.

32. Wei S, Wang MW, Teitelbaum SL, Ross FP. Interleukin-4 reversibly inhibits osteoclastogenesis via inhibition of NF-kappa B and mitogen-activated protein kinase signaling. The Journal of biological chemistry. 2002 Feb 22;277(8):6622-30. Epub 2001/11/24.

33. Mochizuki A, Takami M, Kawawa T, Suzumoto R, Sasaki T, Shiba A, et al. Identification and characterization of the precursors committed to osteoclasts induced by TNF-related activation-induced cytokine/receptor activator of NF-kappa B ligand. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 2006 Oct 1;177(7):4360-8. Epub 2006/09/20.

34. Helming L, Tomasello E, Kyriakides TR, Martinez FO, Takai T, Gordon S, et al. Essential role of DAP12 signaling in macrophage programming into a fusion- competent state. Sci Signal. 2008 Oct 28;1(43):ra11. Epub 2008/10/30.

35. Bakalar MH, Joffe AM, Schmid EM, Son S, Podolski M, Fletcher DA. Size- Dependent Segregation Controls Macrophage Phagocytosis of Antibody-Opsonized Targets. Cell. 2018 Jun 28;174(1):131-42 e13. Epub 2018/06/30.

36. Takai T, Li M, Sylvestre D, Clynes R, Ravetch JV. FcR gamma chain deletion results in pleiotrophic effector cell defects. Cell. 1994 Feb 11;76(3):519-29. Epub 1994/02/11.

37. Tarik C. Gouhier, Aslak Grinsted, Viliam Simko. R package biwavelet: Conduct Univariate and Bivariate Wavelet Analyses (Version 0.20.17).

38. Akiyama T, Miyazaki T, Bouillet P, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S. In vitro and in vivo assays for osteoclast apoptosis. Biol Proced Online. 2005;7:48-59. Epub 2005/09/02.

39. Oya A, Katsuyama E, Morita M, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, et al. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 is required to inhibit foreign body giant cell formation and activate osteoclasts under inflammatory and infectious conditions. J Bone Miner Metab. 2018 Nov;36(6):679-90. Epub 2017/12/24.

40. Huang KC, Yano F, Murahashi Y, Takano S, Kitaura Y, Chang SH, et al. Sandwich-type PLLA-nanosheets loaded with BMP-2 induce bone regeneration in critical-sized mouse calvarial defects. Acta Biomater. 2017 Sep 1;59:12-20. Epub 2017/07/02.

41. Hocke K, Kämpfer N. Gap filling and noise reduction of unevenly sampled data by means of the Lomb-Scargle periodogram. Atmos Chem Phys. 2009;9:4197-206.

42. Barrow AD, Raynal N, Andersen TL, Slatter DA, Bihan D, Pugh N, et al. OSCAR is a collagen receptor that costimulates osteoclastogenesis in DAP12-deficient humans and mice. J Clin Invest. 2011 Sep;121(9):3505-16. Epub 2011/08/16.

43. Kaifu T, Nakahara J, Inui M, Mishima K, Momiyama T, Kaji M, et al. Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12- deficient mice. J Clin Invest. 2003 Feb;111(3):323-32. Epub 2003/02/06.

44. Nabbe KC, Blom AB, Holthuysen AE, Boross P, Roth J, Verbeek S, et al. Coordinate expression of activating Fc gamma receptors I and III and inhibiting Fc gamma receptor type II in the determination of joint inflammation and cartilage destruction during immune complex-mediated arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):255-65. Epub 2003/01/16.

45. van Lent PL, Grevers L, Lubberts E, de Vries TJ, Nabbe KC, Verbeek S, et al. Fcgamma receptors directly mediate cartilage, but not bone, destruction in murine antigen-induced arthritis: uncoupling of cartilage damage from bone erosion and joint inflammation. Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3868-77. Epub 2006/11/30.

46. Ruffinatti FA, Lovisolo D, Distasi C, Ariano P, Erriquez J, Ferraro M. Calcium signals: analysis in time and frequency domains. J Neurosci Methods. 2011 Aug 15;199(2):310-20. Epub 2011/06/11.

47. Tigaret CM, Tsaneva-Atanasova K, Collingridge GL, Mellor JR. Wavelet transform-based de-noising for two-photon imaging of synaptic Ca2+ transients. Biophys J. 2013 Mar 5;104(5):1006-17. Epub 2013/03/12.

48. Ruffinatti FA, Gilardino A, Lovisolo D, Ferraro M. Spatial wavelet analysis of calcium oscillations in developing neurons. PLoS One. 2013;8(10):e75986. Epub 2013/10/25.

49. Sharpe AH, Freeman GJ. The B7-CD28 superfamily. Nature reviews Immunology. 2002 Feb;2(2):116-26. Epub 2002/03/26.

50. Okada H, Kajiya H, Omata Y, Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, et al. CTLA4-Ig directly inhibits osteoclastogenesis by interfering with intracellular calcium oscillations in bone marrow macrophages. J Bone Miner Res. 2019 May 8. Epub 2019/05/09.

51. Miron RJ, Bosshardt DD. Multinucleated Giant Cells: Good Guys or Bad Guys? Tissue Eng Part B Rev. 2018 Feb;24(1):53-65. Epub 2017/08/22.

52. Spiller KL, Nassiri S, Witherel CE, Anfang RR, Ng J, Nakazawa KR, et al. Sequential delivery of immunomodulatory cytokines to facilitate the M1-to-M2 transition of macrophages and enhance vascularization of bone scaffolds. Biomaterials. 2015 Jan;37:194-207. Epub 2014/12/03.

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