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大学・研究所にある論文を検索できる 「ハイスループットスクリーニングおよびフラグメントヒット化合物から展開したホスホジエステラーゼ10A阻害剤の合成と構造活性相関に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
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ハイスループットスクリーニングおよびフラグメントヒット化合物から展開したホスホジエステラーゼ10A阻害剤の合成と構造活性相関に関する研究

茅野 綾香 東北大学

2020.09.02

概要

統合失調症（schizophrenia）は、罹患率が約１％の難治性精神疾患であり、思春期や青春期にその多くが発症し、再発や再燃を繰り返す 1。統合失調症の症状は多彩であるが、主症状として、幻覚や妄想などの陽性症状、感情の平板化や社会性の低下、自閉などの陰性症状、および論理的思考の低下や注意力障害などの認知機能障害の 3 つに大別される 2。病態の原因は特定されていないが、遺伝や環境要因などが複雑に関与していると想定されている。

統合失調症の発症原因として、様々な仮説が提唱されているが、中でもドパミン神経系の伝達機構の異常が古くから提唱されており、大脳辺縁系のドパミン神経伝達が亢進することにより、陽性症状が発現すると考えられている。統合失調症患者の脳内線条体におけるドパミン量の濃度上昇に関するデータも報告されている 3。実際、既存の統合失調症治療薬としては主にドパミン D2 受容体拮抗作用を機序とするハロペリドールなどの定型抗精神病薬やD2 受容体拮抗作用にセロトニン 5-HT2A 受容体などのD2 以外の受容体への作用を併せ持つオランザピンなどの非定型抗精神病薬が用いられているお り、陽性症状に有効性を示す。また、統合失調症患者での抗精神病薬の陽性症状に対する改善作用は線条体での D2 受容体占有率と相関することが報告されている 4。一方で、線条体以外の脳部位、例えば前頭前野などでのドパミンの機能低下や濃度低下が報告されている 5。既存抗精神病薬は辺縁系のみならず脳の他の部位のD2 受容体も遮断してしまうため、ドパミン拮抗作用による陰性症状や認知機能障害の誘発や悪化などの副作用が見られる 6。そのため既存薬は陽性症状には有効であるが、陰性症状や認知機能障害に対する改善作用は不十分であり、大きなアンメットメディカルニーズが存在している。そこで各症状を改善するためにはこれまでと異なるアプローチが必要と考えた。

先ほども述べたが、原因は明らかではないが統合失調症患者の脳内では、線条体におけるドパミン量の増加および抑制性ドパミン D2 受容体の機能亢進 7、またグルタミン酸の入力低下 8 が起きていることが報告されている。D2 受容体はGi 受容体が共役したGPCR であり、ドパミンの結合によりGi が活性化され、アデニル酸シクラターゼによる細胞内のアデノシン三リン酸(adenosine triphosphate; ATP)からセカンドメッセンジャーである 3’,5’-環状アデノシン一リン酸(cyclic adenosine monophosphate; cAMP)の産生および cAMP/protein kinase A (PKA)シグナルを抑制する。また、グルタミン酸の入力により N- methyl-D-aspartate (NMDA)受容体などのイオンチャネルが開口して Ca イオンが流入し、一酸化窒素 (NO)の合成酵素、アデニル酸シクラーゼによるグアノシン-5'-三リン酸(guanosine triphosphate; GTP)からの 3’,5’-環状グアノシン一リン酸 (cyclic guanosine monophosphate; cGMP)産生および cGMP/protein kinase G (PKG)シグナルを活性化する。統合失調症患者の線条体ではドパミン量の増加とドパミン D2 受容体の発現量亢進による cAMP/PKA シグナルの低下、ならびにグルタミン酸の入力低下による cGMP/PKGシグナルの低下が起きる。それにより、線条体からの淡蒼球への抑制性 γ-aminobutyric acid (GABA)シグナルの出力が低下していると考えられている。その結果、線条体を含む大脳基底核によって調整される視床への抑制性 GABA シグナルの入力が低下していることが示唆される 8。視床は外部からの情 報を適切に選別して大脳皮質に転送するというフィルターとしての機能を果たしている 8b が、統合失調症患者では、視床への抑制性シグナルの入力低下によりフィルター機能の異常を生じ、情報が選別されずにグルタミン酸シグナルを介して過剰な情報が大脳皮質へ流入することで、種々の症状を引き起こしていると想定されている 8c（Figure 1）。この仮説に基づくと、線条体からの出力シグナルを増強することにより、視床への抑制性シグナルの入力が改善し、視床から大脳皮質への情報の選別が行えるようになり、さらには大脳皮質から先の神経シグナル伝達も正常化することで、フィルター機能の異常により引き起こされた統合失調症の各種症状を改善できるようになる可能性がある。

そこで、線条体のcAMP 濃度および cGMP 濃度を上昇させることが出来れば、続く神経回路の活性化により統合失調症の症状を改善できると考え、cAMP や cGMP の加水分解酵素であるホスホジエステラーゼ(PDE)に着目した。

PDE はcAMP や cGMP といった細胞内の環状ヌクレオチドを分解する酵素であり、アミノ酸配列や酵素化学的性質から 11 種類のファミリー、21 遺伝子に分類されている。PDE サブタイプはそれぞれ基質特異性や発現部位が異なるが、その中でPDE10A は脳の線条体に多く発現しており、cAMP と cGMPの両方を基質とする 9。線条体においてPDE10A はGABA 作動性の中型有棘細胞 (medium spiny neuron; MSN)に局在していることが報告されており、PDE10A が細胞内 cAMP/cGMP の代謝を介して GABA 神経系の機能を調節していることが推察されている。したがって、PDE10A を阻害する薬物は線条体内の cAMP および cGMP 濃度を上昇させ、線条体から視床へのGABA シグナルの出力を賦活化させることで、視床のフィルター機能を正常化し、各症状に対する統合失調症治療薬としての作用を発現することが期待できる(Figure 2) 10。PDE10A は cAMP に対する親和性が cGMP よりも 10 倍高いことが知られている 11。既存抗精神病薬はD2 受容体下流の cAMP/PKA シグナルの調整のみで cGMP には作用しないため、cAMP 濃度の上昇のみでも病態改善は期待できるが、弱いながらもcGMP に対しても作用する ことにより副次的な効果が得られるものと考えられる。PDE10A は線条体特異的に発現しているため、PDE10A 阻害薬を投与しても線条体以外の脳部位への作用に由来する統合失調症の悪化を回避でき、かつ大脳皮質から先のシグナルを改善することにより、脳全体の神経機能が正常化し、認知機能障害を含む統合失調症の各症状が改善できると考えた。実験的には、PDE10A 阻害作用を有する鎮痙薬や平滑筋弛緩薬として知られるパパベリンをマウスに投与すると線条体の cAMP や cGMP が増加すること 10aや、ラットでの陽性症状モデル(phencyclididne(PCP)誘発過活動モデル)や認知機能障害モデル(PCP 誘発 attentional set-shifting task 試験)で改善作用を示す 10a, 12 ことが報告されている。また、PDE10A KO マウスを用いた検討で、陰性症状モデル(social interection 試験)において有効性が示されている 13。

また、既存抗精神病薬には様々な副作用が知られている。定型抗精神病薬では線条体 D2 受容体の過剰な拮抗作用による錐体外路症状の誘発 14 や、下垂体前葉細胞上のD2 受容体の遮断による高プロラクチン血症 15 などの副作用を引き起こすことが知られている。非定型抗精神病薬は、D2 受容体以外の受容体への作用も併せ持ち、それらの作用が協働して有効性をもたらすため、定型抗精神病薬よりも上述の副作用を発現させにくいが、他の受容体への作用による肥満や糖尿病および脂質代謝異常などの代謝関連の副作用が新たに認められている 16。これに対し、線条体には PDE10A 以外にも多くのPDEファミリーが発現しており、cAMP の分解はPDE10A が主に担っているが、他にPDE1 やPDE4, PDE7なども関わっている 11。そのため選択的 PDE10A 阻害剤は線条体の機能を過度に抑制することが無く、錐体外路症状の緩和が期待できる。また、PDE10A は線条体特異的に発現しているため、線条体以外の脳部位への作用に由来する高プラクチン血症などの既存抗精神病薬でみられる副作用を回避できると考えられる。

以上のことから、選択的PDE10A 阻害剤は、陽性症状のみならず陰性症状や認知障害にも効果的な作用を示し、副作用を回避あるいは軽減する新規の統合失調症治療薬として期待される。

現在までにPfizer(MP-10)や武田薬品工業(TAK-063)、Omeros(OMS-824)、Amgen(AMG-579)、 Roche(RO 5545965, structure unknown)、Lundbeck(Lu AF11167, structure unknown)など多くの製薬会社が PDE10A 阻害薬の臨床開発を行っており(Figure 3)、また PDE10A 阻害剤の開発研究については多くの学術論文が報告されている 17PDE10A サブタイプの結晶構造は解明されており、これまでに様々な PDE10A 阻害剤と PDE10A タンパクとの X 線結晶構造解析が行われている。すべての PDE ファミリーには’catalytic pocket’があり、共通するグルタミン酸残基が cAMP や cGMP と水素結合を形成する役目を担っている 18。一方で、PDE10Aに特異的に存在するポケットとして’selectivity pocket’が知られている。21 の PDE ファミリーのうち、 PDE10A のみが Gln726 の隣に Gly725 を有している。他のサブタイプではグリシンよりも嵩高いアミノ酸残基のために、catalytic pocket に隣接する脂溶性ポケットに阻害剤が進入しにくくなる。この PDE10Aの脂溶性ポケットは他の多くの PDE サブタイプのポケットよりも深く、その内部には阻害剤との水素結合形成が可能な Tyr693 を有している。水素結合を形成できるアミノ酸残基が脂溶性ポケット内に存在するのはPDE サブタイプ内では珍しいため、この脂溶性ポケット(selectivity pocket)を占有し、Tyr693と水素結合を形成することが PDE10A 選択的阻害剤の獲得に重要であると考えられている。実際にこれまでに報告されている PDE10A 阻害剤の MP-10 や ASP9436 などでは、それぞれキノリン環やベンゾイミダゾール環がPDE10A の selectivity pocket を占め、それらの環上窒素原子が Tyr693 と相互作用しており、いずれも他の PDE サブタイプとの高い選択性発現が報告されている 18, 19 (Figure 4, 5)。そのため、 PDE10A との共結晶の X 線結晶構造解析において selectivity pocket を占有し Tyr693 と相互作用している化合物については他の PDE サブタイプとの選択性が高いことが期待される。

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