Switching from aflibercept to brolucizumab for the treatment of refractory neovascular age-related macular degeneration

概要

主論文の要旨

Switching from aflibercept to brolucizumab for the
treatment of refractory neovascular
age-related macular degeneration
治療抵抗性の加齢黄斑変性症例に対する
afliberceptからbrolucizumabへの切り替え

名古屋大学大学院医学系研究科
頭頸部・感覚器外科学講座
(指導：西口 康二
太田 光

総合医学専攻
眼科学分野

教授)

【緒言】
抗血管内皮増殖因子(VEGF)薬の硝子体内注射は、加齢黄斑変性(AMD)において
標準治療になっており、現在、ranibizumab と aflibercept が広く使用されているが一部
の症例においては、治療抵抗性と頻回の硝子体内注射の必要性が問題となっている。
2020 年 5 月に新規発売された brolucizumab は、現在使用されている抗 VEGF 薬の中で
最も分子量が小さく、ranibizumab や aflibercept よりも高濃度で投与することが可能と
なり、第 3 相臨床試験である HAWK 試験および HARRIER 試験で、aflibercept と比較
し滲出性変化の抑制に高い有効性が示された。また、これらの臨床試験で使用された
投与レジメンが基準となり、添付文書で導入期 3 ヵ月連続硝子体内注射した後の維持
期は最低 8 週間隔以上空けて投与することが推奨されている。
Treat and Extend(TAE)レジメンは、AMD の治療において計画的に抗 VEGF 薬を投与
する治療プロトコルで、必要時にのみ投与する pro re nata(PRN)レジメンよりも良好
な治療成績が得られると報告されている。しかし、aflibercept を TAE 法で投与した場
合、約 17 から 25%の症例は 8 週間隔以下で注射を行う必要がある。本研究では、
aflibercept による TAE 法で治療間隔を 12 週間以上に延長することが困難であり、薬
剤を brolucizumab に変更した症例の切り替え後 16 週間の硝子体内注射回数や視機能、
網膜形態変化を検討した。
【対象および方法】
本研究は、2020 年 6 月から 2020 年 12 月までに名古屋大学医学部附属病院で治療を
受けた AMD 患者のうち、aflibercept による TAE 法を 1 年以上継続するも治療間隔を
12 週間以上延長できず、硝子体内注射を brolucizumab に変更した症例を対象とした後
ろ向き観察研究である。
切り替え後、導入期 3 ヵ月連続の注射を行うかどうかは、担当医が判断し、導入終
了後の維持期は光干渉断層計(OCT)で黄斑部に網膜内液(IRF)や網膜下液(SRF)、網膜
色素上皮下液(sub-RPE fluid)などの滲出性変化がない場合は 2 週間延長し、残存して
いる場合は 8 週間隔を維持した。導入期 3 回の注射を行わなかった症例では、担当医
が切り替え前の aflibercept の注射間隔に従って初回治療間隔の長さを決定し、3 回目
以降の治療間隔は 8 週間以上とした。初回の brolucizumab 投与で滲出性変化の改善が
見られない場合、または治療間隔の延長で悪化した場合は、aflibercept に再切り替えし
た。年齢、AMD 病型、切り替え前後の最高矯正視力(BCVA)をカルテから収集し、OCT
デー タ か ら 滲出 性 変 化 (IRF、SRF、sub-RPE fluid)の有 無 や網 膜 厚(CRT）、 脈絡 膜厚
(CCT)を評価した。
【結果】
対象となった AMD 患者 48 例 48 眼の平均年齢は 73.1 ± 6.9 歳、brolucizumab 変更前
の平均 aflibercept 注射間隔は 5.6 ± 1.4 週間であった。4 から 5 週間隔投与が 23 眼
(47.9%)、6 から 7 週間隔投与が 21 眼(43.8%)、8 から 10 週間隔投与が 4 眼(8.3%)で

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あった(Table 1)。本研究で検討した 48 症例のうち、1 例は 3 回目の brolucizumab 注射
後に来院せず、1 例は 2 回目の brolucizumab 注射後に死亡した(原因不明)。aflibercept
から brolucizumab へ切り替え後 16 週までに、7 眼(14.6%)に眼内炎症が発生した。48
眼のうち 1 眼(2.1%)は 2 回の brolucizumab 投与でも滲出性変化の改善がみられず注射
を aflibercept に戻し、7 眼(14.6%)は、導入期 3 回の注射で滲出性変化は aflibercept 投
与時と比較して改善したが、治療間隔を延長したところ、滲出性変化が悪化し 8 週間
の治療間隔が維持できず aflibercept に再切り替えした。48 眼中 31 眼(64.6%)が 8 週間
以上の治療間隔で brolucizumab により滲出のコントロールが可能であった(Fig.1)。
48 眼すべてが brolucizumab 切り替え後、4-7 週間後に BCVA 測定と OCT 画像検査
を受け、平均 BCVA に有意差はなかったが、平均 CRT は 57.0μm、平均 CCT は 12.9μm
有意に減少した(Table 2)。
切り替え後 16 週間の brolucizumab 治療継続可能群(n＝31)と aflibercept 再切り替え
群(n＝8)を比較すると切り替え時の平均年齢、BCVA、治療間隔、初診から切り替えま
での期間、CRT には両群間で有意差はなかった(Fig.2 a-e)。CCT は治療可能群に比べ
再切り替え群で有意に薄かった(P = 0.017、Fig.2 f)。しかし、多重ロジスティック回帰
分析の結果では有意な関連は認められなかった(P＝0.11)。切り替え前に aflibercept を
4 週間または 5 週間ごとに投与していた 23 眼において、切り替え前と切り替え後 1 ヵ
月の BCVA と滲出性変化を比較検討した。平均 BCVA に有意な改善はなかった。一方
で、切り替え前は 23 眼すべてで滲出性変化が見られたが、切り替え後 1 カ月では 12
眼で完全に消失(52.2%)、8 眼で減少(34.8%)、3 眼で不変(13.0%)であり、滲出性変化
が悪化した症例は認めなかった(Fig.3)。
【考察】
本研究では、すべての症例が切り替え前に aflibercept を 4 から 10 週間ごとに平均
65.4 カ 月 間 投 与 さ れ 滲 出 性 変 化 が 残 存 し て い た 。 こ れ ら の 難 治 症 例 に お い て
brolucizumab 切り替え 1 カ月後には平均 CRT が 57.0μm 減少した。また、毎月 aflibercept
投与が必要であった 23 眼の検討では滲出性変化が 52.2%の症例で消失し、34.8%の症
例で改善した。これらの結果から、brolucizumab は aflibercept よりも滲出性変化の抑
制に有効であることが示唆された。また、本研究では、aflibercept から brolucizumab に
変更することで、平均 CCT が治療前 183μm から治療後 170μm に減少することが明ら
かになり、aflibercept 抵抗性症例においても、brolucizumab の脈絡膜へのさらなる効果
が示唆された。
本研究では、切り替え後 16 週時点で 64.6%の症例が 8 週以上の間隔で brolucizumab
を継続投与していた。brolucizumab 投与継続を妨げた要因は、切り替え効果不良（2.1%)、
維持期における 8 週間隔投与の維持ができない(14.6%)、脱落(4.2%)、眼内炎症(14.6%)
であった。
【結論】

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治療抵抗性の加齢黄斑変性症例に対して硝子体内注射を aflibercept から brolucizumab
へ切り替えることに対する有効性が示された。一方で、眼内炎症の発生や添付文書の
制約で維持期は投与を 8 週間隔以上延長しなければならないことが brolucizumab 治療
継続を困難にしていることが示された。

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Table 1. Baseline characteristics when switching to brolucizumab
48 eyes of 48 patients
Age, years

73.1  6.9

Male/Female, eyes

39/9

Subtypes of nAMD tAMD/PCV/type 3 NV, eyes

17/29/2

Treatment duration before switching to brolucizumab, months

65.4  43.6

Treatment interval before switch to brolucizumab, weeks

5.6  1.4

4-5 weeks, eyes (%)

23 (47.9)

6-7 weeks, eyes (%)

21 (43.8)

8-10 weeks, eyes (%)

4 (8.3)

nAMD, neovascular age-related macular degeneration; tAMD, typical age-related macular
degeneration; PCV, polypoidal choroidal vasculopathy; and NV, neovascularization. Data are
indicated as mean  standard deviation.

Table 2. Changes in clinical findings following the first brolucizumab injection
48 eyes of 48 patients
Baseline

After the first
injection

P value

BCVA, logMAR

0.26  0.19

0.25  0.21

P = 0.95

CRT, µm

298.9  108.4

241.9  92.5

P < 0.001

CCT, µm

182.6  89.3

169.7  82.6

P < 0.001

Duration from the first injection,
weeks (range)

4.5 (4–7)

BCVA, best-corrected visual acuity; CRT, central retinal thickness; and CCT, central
choroidal thickness. Data are indicated as mean  standard deviation.

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Fig. 1. Summary of the treatment of 48 eyes of the 48 patients in this study 16 weeks after switching
from aflibercept to brolucizumab

Fig. 2. Comparisons between the treatable and switch-back groups.
Mean age of patients (a), best-corrected visual acuity (BCVA) at the point of switching to brolucizumab
(b), treatment intervals before switching (c), duration from the first neovascular agerelated macular
degeneration diagnosis to the switch (d), and central retinal thickness (CRT) and central choroidal
thickness (CCT) at the switch (e, f). Error bars indicate standard deviation. The treatable group
successfully underwent a treatment interval of 8 weeks or more, whereas the switch-back group did
not.

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Fig. 3. Changes in the optical coherence tomography findings 1 month after switching to brolucizumab
in eyes refractory to repeated monthly aflibercept injections.
The graph shows the number of eyes in which the fluid shown on the X-axias was completely absorbed
(completely absorbed), was reduced (reduced), was not changed (unchanged), or was worsened
(worsened) compared to OCT findings at baseline. IRF, intraretinal fluid; SRF, subretinal fluid; and
sub-RPE fluid, subretinal pigment epithelium fluid. Fluid presence includes IRF, SRF, and sub-RPE
fluid.

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