論文の公開元へCombination chemotherapy consisting of irinotecan, etoposide, and carboplatin for refractory or relapsed neuroblastoma
概要
主論文の要旨
Combination chemotherapy consisting of irinotecan,
etoposide, and carboplatin for
refractory or relapsed neuroblastoma
再発・難治性神経芽腫に対するIREC療法
名古屋大学大学院医学系研究科
発育・加齢医学講座
総合医学専攻
小児科学分野
（指導：髙橋 義行
今屋 雅之
教授）
【緒言】
神経芽腫は、小児期において最も頻度の高い頭蓋外固形腫瘍で、小児悪性腫瘍の約
8%を占めている。集学的治療により予後は改善してきているが、50%以上の患者で神経
芽腫が残存・再発し、長期無イベント生存率は 40〜50%と好ましくない状況が続いて
いる。近年、抗 GD2 免疫療法が高リスク神経芽腫の治療に広く取り入れられるように
なったが、再発・難治性神経芽腫での奏効率は満足いくものではない。そのため、再
発・難治性神経芽腫に対する新たな化学療法レジメンの開発は依然として重要である。
既報にて、5 例の神経芽腫患者を対象にイリノテカン、エトポシド、カルボプラチ
ン併用化学療法(IREC 療法)後の転帰が報告されている。最良の全奏効率として、再発
患者 1 例が完全奏効、他の難治性患者 4 例が病勢安定を達成し、副作用は軽度の骨髄
抑制と下痢であった。IREC 療法は神経芽腫に対して潜在的に価値のある治療法であ
るが、その後、より大きなコホートでの研究報告はない。
本研究は、再発・難治性神経芽腫に対する IREC 療法の治療効果と安全性プロファ
イル、及びイリノテカンの代謝に関連する UGT1A1 遺伝子多型が IREC 療法に与える
影響について明らかにすることを目的とした。
【対象及び方法】
名古屋大学医学部附属病院小児科で IREC 療法を行った原発性難治もしくは再発神
経芽腫患者のカルテデータから、治療効果、生存期間、治療毒性について後方視的に
評価した。IREC 療法は、イリノテカン 100mg/m2 、エトポシド 100mg/m2 、カルボプラ
チン 80mg/m2 を連続した 3 日間、それぞれ 2 時間で点滴投与した。最良の治療効果は
MIBG シンチグラフィーを含む画像検査で判定し、TH と PHOX2B のリアルタイム定
量 PCR を用いた骨髄微小残存病変(MRD)の有無、および Invader assay による UGT1A1
遺伝子多型が治療効果・毒性に及ぼす影響について評価した。
【結果】
原発性難治性神経芽腫 36 例と再発神経芽腫 4 例の合計 40 例に IREC 療法が行われ
た。国際神経芽腫リスクグループ分類に基づき、1 例が中間リスク、残りの 39 例は高
リスクと分類された。40 例全員が IREC 療法の前に他の併用化学療法を受けていた。
40 例中 5 例は、IREC 療法前に自家末梢血幹細胞移植を受け、そのうち 3 例が再発し
ていた。UGT1A1 遺伝子多型の解析により、野生型 18 例、ヘテロ接合型 16 例、ホモ
接合型 6 例のグループに分類された(図 1a)。
合計 6 例(15%)に部分寛解(1 例)、腫瘍縮小(4 例)、MIBG シンチグラフィー所見の
改善(1 例)を認めた。部分寛解を示した 1 例は IREC 療法 1 サイクル後に骨転移部の
MIBG 取り込みが消失し、IREC 療法 3 サイクル終了時点でも部分寛解を維持していた
(図 1b〜e)。40 例中 33 例でベースラインとフォローアップ時に骨髄 MRD が測定され
た。IREC 療法開始時に MRD 陽性であった 13 例のうち 4 例が 1〜3 サイクルの IREC
療法後に MRD 陰性となった。
-1-
CTCAE ver.5 に基づき合計 112 サイクルで有害事象を評価した(表 1)。グレード 4 の
血液学的毒性は、好中球減少が 110 サイクル(98%)、血小板減少が 24 サイクル(21%)、
貧血が 1 サイクル(1%)であった。グレード 3〜4 の非血液学的毒性は、グレード 3 の
下痢が 3 サイクル(3%)、38℃以上の発熱が 47 サイクル(42%)、発熱性好中球減少症
(FN)が 25 サイクル(22%)であった。6 例で血液培養が陽性となり、うち 3 例は感染制
御のために中心静脈カテーテルの抜去を要した。UGT1A1 遺伝子多型を有する患者で
は、野生型と比較してグレード 4 の白血球減少の頻度が高かったが(95%対 63%)、下
痢及び FN の頻度に差はなかった。
全コホートで 1 年全生存率は 60.5%(95%信頼区間：0.406〜0.755)であった。UGT1A1
遺伝子多型を有する患者は、野生型患者に比べ良好な 1 年全生存率を示した(75.2%対
47.3%、P=0.038)(図 2a 及び 2b）。UGT1A1 遺伝子多型の有無に関わらず、再発の累積
発生率に差はなかった(図 2c 及び 2d)。
【考察】
本研究では 6 例(15%)に客観的奏効を認めた。完全寛解と部分寛解を合わせた比率
(3%)は、他のサルベージレジメン(ICE 18%; TOPO-CY 46%; CPT-11 単独 2%、CPT11+TMZ 8%)に比べて低い傾向にあるが、本研究の 40 例全員が、以前に複数の二次化
学療法レジメンによる治療を受けていることを考えると、IREC 療法はこれらの患者
にとって有望な治療代替法と考えられる。
IREC 治療後のグレード 4 の血液毒性は 98％の患者に認められたが、G-CSF と輸血
療法でうまく管理され、感染症による死亡は記録されなかった。下痢を含む非血液学
的毒性の頻度も低く、IREC 療法は難治性または再発の神経芽腫患者にとって比較的
安全な化学療法レジメンであることが示唆された。
イリノテカンは、カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物である SN-38 に加水
分解され、その後 UGT1A1 により無毒性グルクロニドである SN-38G に代謝される。
UGT1A1 の多型は、SN-38 の代謝を低下させ、イリノテカン治療の主要な副作用であ
る細胞減少症や下痢の発生率を高めることが示されている一方、成人のびまん性大細
胞型 B 細 胞 リ ン パ腫 に 対 す るイ リ ノ テ カン を 含 む 化学 療 法 レ ジメ ン(CDE-11)は 、
UGT1A1*6 多 型 を 持 つ 患 者 の 予 後 を 改 善 す る こ と が 示 さ れ て い る 。 本 研 究 で は 、
UGT1A1 遺伝子多型を有する患者は、IREC 療法後にグレード 4 の白血球減少の頻度が
増加したが、FN や血流感染は野生型の患者と比較して増加しなかった。一方、客観的
奏効を示した患者 6 例のうち 4 例が UGT1A1 遺伝子多型を有していた。サンプル数が
少なく確定的な結論は述べられないが、UGT1A1 遺伝子多型を有する患者は野生型患
者に比べ、1 年全生存率が良好である可能性が示唆された。
【結語】
本研究の結果は、IREC 療法が再発・難治性神経芽腫に対する有望な二次化学療法で
あり、UGT1A1 遺伝子多型に関係なく忍容性が高いことを示唆している。
-2-
Table 1. Adverse events
Total cohort
(112 courses,
n = 40)
UGT1A1 WT
(56 courses,
n = 18)
UGT1A1 MT
(56 courses,
n = 22)
p-value
1 (0.9)
0
1 (1.8)
0.326
Leukopenia, n (%)
88 (78.6)
35 (62.5)
53 (94.6)
3.75 × 10−5
Neutropenia, n (%)
110 (98.2)
54 (96.4)
56 (100)
0.159
Thrombocytopenia, n (%)
24 (21.4)
12 (21.4)
12 (21.4)
1
25 (22.3)
9 (16.1)
16 (28.6)
0.115
Fever, n (%)
2 (1.8)
2 (3.6)
0
0.159
Diarrhea, n (%)
3 (2.7)
2 (3.6)
1 (1.8)
0.567
Nausea, n (%)
7 (6.3)
3 (5.4)
4 (7.1)
0.703
Vomiting, n (%)
5 (4.5)
4 (7.1)
1 (1.8)
0.174
CRBSI, n (%)
3 (2.7)
2 (3.6)
1 (1.8)
0.567
Meningitis, n (%)
1 (0.9)
0
1 (1.6)
0.326
AST elevation, n (%)
4 (3.6)
2 (3.6)
2 (3.6)
1
ALT elevation, n (%)
5 (4.5)
2 (1.8)
3 (5.4)
0.315
Amylase elevation, n (%)
4 (3.6)
2 (3.6)
2 (3.6)
1
Seizure, n (%)
1 (0.9)
0
1 (1.8)
0.326
Hypoxia, n (%)
1 (0.9)
0
1 (1.8)
0.326
CTCAE version 5.0
Hematologic toxicity (grade 4)
Anemia, n (%)
Non-hematologic toxicity (grade 3–4)
FN, n (%)
Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; CRBSI, catheter-related blood stream
infection; CTCAE, Common terminology criteria for adverse events; FN, febrile neutropenia; MT, heterozygous and
homozygous; WT, wild-type.
-3-
Figure 1. Clinical profiles of patients who received irinotecan, etoposide, and carboplatin (IREC) therapy
(a) Clinical profiles of the 40 patients in this study. Each column indicates 1 patient. (b–e) 123I-MIBG scintigraphy in
an 8-year-old boy with metastatic neuroblastoma (b, c) before and (d, e) after 3 courses of IREC therapy
-4-
Figure 2
(a)
(b)
UGT1A1 genotyping
1.0
UGT1A1 MT
UGT1A1 WT
0.8
Overall survival probability
Overall survival probability
1.0
0.6
0.4
0.2
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0
500
1000
0
1500
Number at risk
40
1000
1500
Number at risk
14
8
2
(c)
UGT1A1 MT
UGT1A1 WT
22
18
9
5
7
1
2
0
(d)
1.0
1.0
0.8
UGT1A1 genotyping
UGT1A1 MT
UGT1A1 WT
0.8
Cumulative incidence
Cumulative incidence
500
Days from the beginning of the IREC
Days from the beginning of the IREC
0.6
0.4
0.2
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0
500
1000
1500
0
Days from the beginning of first IREC
Number at risk
40
500
1000
1500
Days from the beginning of first IREC
Number at risk
10
6
1
UGT1A1 MT
UGT1A1 WT
22
18
7
3
5
1
1
0
Figure 2. Overall survival and cumulative incidence of relapse or progressive disease
From the beginning of the first irinotecan, etoposide, and carboplatin (IREC) treatment, overall survival (OS) was
calculated until death from any cause, and the cumulative incidence (CI) was calculated until relapse or progressive
disease. The median duration of follow-up for OS was 9.6 months (range: 0.9–58.3). (a) OS for all patients, (b) OS
according to UGT1A1 genotype, (c) CI for all patients; and (d) CI according to UGT1A1 genotype.
-5-
この論文で使われている画像
