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Impaired hemodynamic activity in the right dorsolateral prefrontal cortex is associated with impairment of placebo analgesia and clinical symptoms in postherpetic neuralgia

日比 大亮 富山大学

2020.03.24

概要

〔目的〕
全人口の 1/2 から 1/3 が慢性痛に罹患しており、慢性痛を有する患者では Quality of Life (QOL)や社会生活が著しく障害される。帯状疱疹後神経痛(Postherpetic Neuralgia: PHN)は神経障害性疼痛に分類され、慢性痛を呈する疾患である。PHN は、帯状疱疹による皮疹が治癒した後も鋭い痛みや灼熱痛、電撃痛、アロデニアや温冷覚等が持続し、その約 30％は難治性である。

健常人を用いた研究により、背外側前頭前野は、疼痛刺激が予期されない安全な状況の認知（無あるいは弱疼痛と連合した手掛かり刺激の認知）に基づくプラセボ鎮痛など、下行性疼痛修飾系を介した疼痛の抑制に関与していることが示唆されている。慢性痛患者では、背外側前頭前野が形態学的および機能的に変化していることが報告されている。一方、行動学的研究により、慢性痛を呈する種々の疾患では、条件刺激と種々の痛覚刺激との識別的連合学習が障害されることにより、安全な状況（無あるいは弱痛覚刺激が予想される状況）の認知が障害され、この障害が慢性痛発症に関与している可能性が示唆されている。

本研究では、背外側前頭前野の障害が慢性痛発症に関与する可能性を検討するため、条件刺激と弱および強痛覚刺激の識別的連合学習課題における背外側前頭前野の応答性を近赤外分光法(Near Infrared Spectroscopy:NIRS)により測定し、健常者と PHN 患者で比較解析した。

〔方法並びに成績〕
【方法】
本学附属病院麻酔科ペインクリニック外来通院中の PHN 患者 7 名(67.29±2.62歳)、および健常者 15 名(66.33±1.64 歳)を対象とした。PHN 患者には、実験参加時点での臨床症状（慢性痛）を Numerical Rating Score (NRS)で申告させた。両群ともに、実験開始時に Mini Mental State Examination Japanese version (MMSE-J)により、認知機能を評価した。

まず痛覚性電流刺激強度を測定し、各被験者毎に耐えられる最大電流強度の 50%を弱痛覚刺激に、90%を強痛覚刺激に設定した。識別的連合学習実験では、最初に被検者に手がかり音と痛覚性電気刺激の連合課題(低音—弱痛覚刺激；高音—強痛覚刺激)を学習させた。その後、被験者の頭部に NIRS 測定用ヘッドキャップおよび送光/受光プローブを装着した。ついで 32 回の連合課題において、通常の連合課題だけでなく、プラセボおよびノセボ効果を誘発させる、それぞれ低音—強痛覚刺激および高音—弱痛覚刺激の組み合わせのどちらかを 4 回に 1 回の頻度で挿入し、両側背外側前頭前野における脳血行動態（oxy-Hb、deoxy-Hb、total-Hb の濃度変化）を近赤外分光法により計測した。各痛覚性電気刺激の終了時には、被験者に Visual Analog Scale (VAS)を用いて痛覚刺激の主観的強度を評価させた。

【結果】
健常者とPHN患者間に、年齢および認知機能に差が認められなかった。痛覚刺激強度の評価において、PHN患者群では健常群と比較して、プラセボ効果（弱痛覚刺激と連合した手がかり音の呈示による強痛覚刺激に対する主観的刺激強度の減少）およびノセボ効果（強痛覚刺激と連合した手がかり音の呈示による弱痛覚刺激に対する主観的刺激強度の増大）が健常者群より低下していた。また、PHN患者群では健常群と比較して、弱痛覚刺激と連合した手がかり音に対する右背外側前頭前野の反応(Oxy－Hb濃度)が有意に低下した。さらに、臨床症状の強度（NRS）と、弱痛覚刺激と連合した手がかり音に対する右背外側前頭前野の反応およびプラセボ効果には有意な相関関係があり、弱痛覚刺激と連合した手がかり音に対する右背外側前頭前野の反応が低下するほど、臨床症状は増大し、プラセボ効果は低下した。さらに、プラセボ効果は低下するにしたがって、臨床症状が増大した。一方、ノセボ効果と背外側前頭前野の反応および臨床症状との間に相関関係は認められなかった。

〔考察〕
本研究では、健常者と比較し、PHN 患者においてプラセボおよびノセボ効果が低下した。プラセボおよびノセボ効果は、手がかり刺激（条件刺激）に誘発される期待（予測）に基づくものであることから、PHN 患者におけるこれら主観的効果の障害は、識別的連合学習の障害によるものであることが推測された。他の慢性疼痛疾患でも同様に連合学習が障害されていることが報告されており、本研究により PHN患者でも同障害が存在することが初めて明らかになった。

本研究では、さらに健常者と比較してPHN患者では、弱痛覚刺激と連合した手がかり音に対する右背外側前頭前野の反応が有意に低下し、同反応が低いほどプラシーボ効果が低く、臨床症状(NRS)が強いことが判明した。一方、これまでの研究からプラシーボ効果ならびに下降性痛覚修飾系の活動性には個人差があることが示唆されている。これらの結果から、PHN患者を含む慢性疼痛では、右背外側前頭前野の機能的な障害が存在し、同患者におけるプラセボ効果の低下ならびに慢性痛の発症は
、同障害に起因することが推測された。以上から、PHNを含む慢性疼痛では、右背外側前頭前野が、経頭蓋直流電気刺激（tDCS）や反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）等の治療ターゲットになる可能性が示唆された。

〔総括〕
帯状疱疹後神経痛患者では、右背外側前頭前野の機能が障害されており、これによりプラセボ効果および下行性疼痛修飾系も障害され、慢性痛が発症した可能性が示唆された。

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