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Evaluation of Time to Failure of Strategy as an Alternative Surrogate Endpoint in Lung Cancer Patients with EGFR Mutations.

新野, 祐樹 東京大学 DOI:10.15083/0002002405

2021.10.13

概要

本邦において, 肺癌の罹患率, 死亡率は男女ともに上位を占めている．死亡率は減少傾向ではあるものの, 依然予後の極めて不良な癌種である．肺癌では, 原発巣の進展度, 所属リンパ節転移の有無, 遠隔転移の有無を表すTNM分類に基づいて病期が決定される．また, 組織型はWHO分類に基づいて決定される．肺癌のうち, 約85%が非小細胞肺癌に分類される, 非小細胞肺癌の治療は, 病期と全身状態に基づいて決定される．手術や放射線治療などの根治的な治療が不能な進行期肺癌に対しては化学療法が選択される．

　肺癌では, 発癌を促進する遺伝子の異常(ドライバー遺伝子変異)が多く見つかっている．上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor, EGFR)遺伝子の変異はその内の一つで, 日本人の肺腺癌において最も高頻度に見られるドライバー遺伝子変異である．EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌では, EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が有効であることが示されている．

　がん治療における最も重要なエンドポイントは全生存期間(overall survival, OS)である．しかし, OSをエンドポイントとした臨床試験は, イベント発生までの期間が長いため長期の試験期間を必要とする．有効性の高い薬剤を早期に実臨床に還元するために, 様々な代替エンドポイントが用いられており, 無増悪生存期間(progression free survival, PFS)は最も頻用される代替エンドポイントの一つである．しかしながら, 非小細胞肺癌において, PFSとOSの相関関係は示されておらず, 新しい代替エンドポイントが望まれる．

　本研究において, 我々は肺癌の臨床試験における, time to failure of strategy(TFS)の代替エンドポイントとしての有用性について検討した．TFSは進行大腸癌の臨床試験において提唱されている代替エンドポイントであり, 複数のレジメンや休薬期間を含む治療戦略全体の効果を評価するエンドポイントである．非小細胞肺癌のうち, 日本において頻度の高い, EGFR遺伝子変異陽性患者を対象とし, キードラッグであるEGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を最初の2レジメンとして投与する治療戦略を選択した患者について, TFSの代替エンドポイントとしての有用性を評価するために, TFSとOSの相関を検討した．

　2005年5月から2015年4月までに国立がん研究センター中央病院で非小細胞肺癌と診断された初診患者を抽出した．そのうちEGFR遺伝子変異が陽性で, EGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を最初の2レジメンとして投与する治療戦略を選択した患者について, PFS, TFS, OSを算出し, PFS, TFSとOSの相関関係を検討した．また, 最初の2レジメンの投与順序に応じて二つのグループに分類し, 群間の比較を行った．

　期間内に肺腺癌と診断された初診患者は867人で, そのうち, EGFR遺伝子変異陽性のNSCLCと診断された患者は374人であった．158人がEGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を投与する治療戦略を選択した．EGFR-TKI, プラチナ併用化学療法の順で投与を受けた患者をグループ1(n=132), 逆の順序で投与を受けた患者をグループ2(n=26)とした．グループ1のうち16人(12%)が2次治療を受けられなかった．その理由はPSの悪化(n=15), 合併症による死亡(n=1)であった．観察期間の中央値は31.6ヶ月(範囲: 1.5–135.8ヶ月)であった．データカットオフ(2017年10月30日)の時点で, 101人が死亡していた．投与されたEGFR-TKIのうち, 最も多かったものはゲフィチニブであり, 127人(81%)が投与を受けた．プラチナ併用療法のレジメンとしてはシスプラチン＋ペメトレキセドが最も多く, 92人(58%)が投与された．PFS, TFS, OSの中央値(95%信頼区間)はそれぞれ, 11.2ヶ月(9.9–12.6ヶ月), 21.3ヶ月(18.6–26.2ヶ月), 36.6ヶ月(32.0–41.8ヶ月)であった．次に, PFSとOSおよびTFSとOSの相関解析を行った．TFS, PFSともにOSと正の相関が見られたが, TFSの方がより強い相関が見られた(PFS: r=0.54, p<0.0001; TFS: r=0.85, p<0.0001)．グループ毎の検討および, 打ち切り例を除いた101例での検討でも同様の結果が得られた．

　本研究において, EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対して, EGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を投与する治療戦略を選択した患者において, TFSが, PFSと比較して, OSとの相関がより強いことが示された．非小細胞肺癌において, TFSがOSの代替エンドポイントとして有用である可能性が示された．

　PFSは肺癌の臨床試験において頻用されている代替エンドポイントであるが, 非小細胞肺癌の治療においては, その妥当性は十分に確立されていない．PFSが長い薬剤はPFSが短い薬剤より強い抗腫瘍効果を持つと考えられ, また真のエンドポイントであるOSより早期に評価が可能であるため, 有用と考えられている．しかしながら, PFSの延長を示した薬剤が必ずしもOSの延長をもたらすとは限らない．EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対してゲフィチニブなどのEGFR-TKIが複数承認されている．いずれもプラチナ併用化学療法と比較してPFSの有意な延長を示しているが, OSの延長を示した試験はない．一般に抗癌剤が無効となった場合には, その薬剤とは交差耐性のない薬剤が次治療として選択される．EGFR-TKIと従来の細胞障害性抗癌剤は異なる機序で作用するため交差耐性を有しておらず, 多くの臨床試験において, 後治療として他方の治療を投与するクロスオーバーが一般的に行われている．そのため, OSの比較においては, PFSにおける優越性が後治療の効果によって希釈される傾向がある．

　TFSは大腸癌の試験において検討されており, 複数のレジメンの投与順序の比較や, 休薬を挟んだ再投与の戦略の評価の際に有用と考えられている．本研究のように, 肺癌治療においても, 異なる作用機序を有するレジメン同士の逐次投与や同時投与を行う際に治療戦略全体の評価をするために有用な指標となり得ると考えられる．

　本研究の問題点として, TFSは本質的にPFSより観察期間が長く, そのためにOSとの相関が強くなったことが考えられる．しかしながら, TFSはOSより約15ヶ月短く, 早期の効果判定という目的においては十分意味のある差であると考えられる．また, 代替エンドポイントとしての確立のためには, 本研究で示された患者レベルのデータでの相関関係とともに, 試験レベルでの相関を示す必要がある．また本研究はEGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を選択した患者のみを抽出した単施設での後ろ向き研究である．したがって, 肺癌治療においてTFSに関するデータをさらに蓄積し, その有用性を評価していくことが重要と考えられる．

　本研究において, 我々はEGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者のうち, EGFR-TKIとプラチナ併用化学療法を最初の2レジメンとして投与する治療戦略を選択した患者において, TFSがPFSと比較してOSとより良い相関が見られた．TFSが肺癌治療の代替エンドポイントの候補となり得ることが示された．

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