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Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C : Results from LC-SCRUM-Asia study

田宮, 裕太郎 名古屋大学

2023.09.07

概要

主論文の要旨

Large-scale clinico-genomic profile of
non-small cell lung cancer with KRAS G12C:
Results from LC-SCRUM-Asia study
KRAS G12C陽性非小細胞肺癌の大規模な臨床ゲノムプロファイル：
LC-SCRUM-Asia研究より

名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座

総合医学専攻

呼吸器内科学分野

（指導：石井 誠
田宮 裕太郎

教授）

【緒言】
近年、KRAS G12C 陽性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer：NSCLC)に対する分
子標的治療の開発が進められている。本研究の目的は、肺癌の大規模前向きゲノムス
クリーニングプロジェクト(LC-SCRUM-Asia)の臨床ゲノムデータに基づき、アジア人
の KRAS G12C 陽性 NSCLC の臨床・分子生物学的特徴と既存治療に対する治療効果
を明らかにすることである。
【対象及び方法】
2015 年 3 月から 2021 年 3 月の期間に、LC-SCRUM-Asia に登録された NSCLC 患者
を対象とし、KRAS G12C 陽性 NSCLC の臨床・分子生物学的特徴と既存の化学療法や
免疫チェックポイント阻害薬(immune checkpoint inhibitor：ICI)に対する効果を後方視
的に検討した。各症例の遺伝子解析は、新鮮凍結検体または悪性胸水を用いた。遺伝
子異常はターゲット次世代シーケンス法(next generation sequencing；NGS)(Oncomine
Comprehensive Assay [OCA] ver.1/ver.3、 も し く は Oncomine Precision Assay [OPA]、
Thermo Fisher SCIENTIFIC 社)と Multiplex 定量 PCR 法(Amoy 9-in-1 kit、Amoy Diagnostics
社)で解析した。体細胞変異数(tumor mutation burden：TMB)の測定には、NGS である
Oncomine Tumor Mutation Load Assay（ OMLA、Thermo Fisher SCIENTIFIC 社)を用いた。
Programmed cell death ligand-1(PD-L1)発現は、22C3 抗体を用いて評価した。全生存期
間(overall survival：OS)は、1 次治療開始日から何らかの理由で死亡するまでの期間と
定義した。無増悪生存期間(progression free survival：PFS)は、治療開始日から病勢進
行または何らかの理由で死亡するまでの期間と定義した。OS または PFS のイベント
が発生しなかった場合、無増悪生存日、治療終了日もしくは最終生存確認日の最も早
い日付で打ち切りとした。治療効果は、1 次治療のプラチナ併用化学療法、1 次治療の
ペンブロリズマブ治療、2 次～4 次治療の ICI 単剤治療(ペンブロリズマブ、ニボルマ
ブ、アテゾリズマブ)の PFS を解析した。
【結果】
対象期間中に、国内 253 施設から 10,023 例の NSCLC 患者が LC-SCRUM-Asia に登
録された。NGS 解析が可能であった 9,205 例のうち、KRAS 変異は 14%(1,258 例)で認
め、変異サブタイプの内訳は G12C が 4.0%(376 例)、G12D が 3.1%(289 例)、G12V が
2.7%(251 例)であった。KRAS 変異陽性例の年齢中央値は 69 歳(範囲 25-91 歳)で、
66%が男性、80%が喫煙者であり、組織型は腺癌が 89%と大半を占めた。G12C 陽性例
では、G12C 以外の KRAS 変異陽性例と比べ、男性および喫煙者の割合が高かった(男
性：73% vs 63%、p < 0.001；喫煙者：89% vs 76%、p < 0.001)。KRAS G12C に共存し
た TP53、STK11、KEAP1 の頻度はそれぞれ 32%、6%、6%であり、G12C 以外の KRAS
変異陽性例と同様の結果であった(TP53：p = 0.89；STK11：p = 0.26；KEAP1：p = 0.84)。
TMB は、465 例の KRAS 変異陽性例で解析した。G12C 陽性例の TMB 平均値は
8.1mut/Mb であり、G12C 以外の KRAS 変異陽性例より高値であった。(G12V：5.8mut/Mb、

-1-

p < 0.01；G12D：5.1mut/Mb、p < 0.01；その他の変異サブタイプ：6.9mut/Mb、p < 0.01)
(Fig. 1)。また TMB 10mut/Mb をカットオフ値とした解析でも、同様の結果が得られた。
PD-L1 発現は、95 例の KRAS 変異陽性例で評価した。変異サブタイプ別の PD-L1 高
発現(≧50%)の割合は、G12C 陽性例が 52%と最も高く、次いで G12V 陽性例が 43%、
G12D 陽性例が 28%、その他の変異サブタイプ陽性例が 26%であった(Fig. 2)。
次に OS と PFS の解析を行った。G12C 陽性例の OS 中央値は 24.6 カ月(95%CI：
16.6-30.2)であり、G12C 以外の KRAS 変異陽性例の 19.3 カ月(95%CI：16.0-23.6)と同
様の結果であった(p = 0.20)。1 次治療のプラチナ併用化学療法、1 次治療のペンブロ
リズマブ治療の PFS 中央値においても、G12C 陽性例と G12C 以外の KRAS 変異陽性
例で差異は認められなかった(1 次治療プラチナ併用化学療法：5.3 [95%CI：4.6-6.8] vs
5.6 カ月 [95%CI：5.1-6.6]、p = 0.64；1 次治療ペンブロリズマブ治療：5.8 [95%CI：1.411.1] vs 8.2 カ月 [95%CI：5.1-16.4]、p = 0.20)。しかし、2 次～4 次治療の ICI 単剤治
療では、G12C 陽性例の PFS 中央値が 3.4 カ月(95%CI：2.4-5.8)であったのに対して、
G12C 以外の KRAS 変異陽性例は 2.5 カ月(95%CI：2.1-3.3)であり、G12C 陽性例で PFS
が延長される傾向がみられた(p = 0.06)。また変異サブタイプ別の解析では 2 次～4 次
治療の ICI 単剤治療において、G12C 陽性例では G12D 陽性例(2.0 カ月 [95%CI：1.43.3])より PFS が有意に延長した(p = 0.02)(Fig. 3）。
【考察】
本研究は、アジア人の KRAS G12C 陽性 NSCLC の臨床・分子生物学的特徴および既
存治療に対する治療効果について、大規模データを用いて明らかにした。KRAS G12C
の頻度は、欧米人 NSCLC において約 14%と報告されているのに対し、アジア人を対
象とした本研究では 4%と少なかった。また性差については、欧米人では女性に多いと
されている一方で、アジア人では男性に多い結果であった。このことから KRAS G12C
陽性 NSCLC は、人種により臨床的特徴が異なることが考えられた。
本研究において、KRAS G12C 陽性 NSCLC は、G12C 以外の KRAS 変異陽性 NSCLC
と比べ TMB と PD-L1 高発現の割合が高かった。これらの傾向は既報と一致していた。
さらに 2 次～4 次治療の ICI 単剤治療の治療効果は、KRAS G12C 陽性例で G12C 以外
の KRAS 変異陽性例よりも PFS の延長が示された。これらの結果から、KRAS G12C
陽性例は TMB 高値や PD-L1 高発現など免疫原性が亢進しており、ICI の治療効果が
高い可能性が示唆された。
近年、KRAS G12C 阻害薬であるソトラシブやアダグラシブが、臨床試験において良
好な結果を示している。ソトラシブは KRAS G12C 陽性 NSCLC を対象とした第Ⅱ相試
験で、客観的奏効率 37.1%、PFS 中央値 6.8 カ月と、創薬困難とされてきた KRAS 変
異陽性肺癌に対する分子標的薬として有望な結果であった。しかし、EGFR 肺癌や ALK
肺癌に対する分子標的薬の治療効果ほどの成績は得られず、さらなる治療開発が望ま
れる。また G12C 以外の KRAS 変異陽性 NSCLC の治療成績も不良であり、現在これ
らに対する分子標的治療の開発が進められている。本研究は、G12C を含む KRAS 変

-2-

異陽性 NSCLC の変異サブタイプ別の臨床・分子生物学的特徴を大規模データに基づ
いて示しており、今後の KRAS 変異を標的とした新規治療開発において有用と考えら
れる。
本研究にはいくつかの limitation がある。第一に、本研究はリアルワールドデータを
用いているため、画像評価のタイミングや評価方法の規定がない。第二に、本研究で
は多重検定の補正を行っていない。第三に、TMB と PD-L1 発現は連続症例で測定し
ているが、一部の症例のみでの評価となっている。最後に、現在の KRAS 変異陽性
NSCLC の標準治療である化学療法と ICI の併用療法の治療効果について解析が出来
ていない。
【結論】
アジア人の NSCLC における KRAS G12C の頻度は、欧米人に比べ低かった。KRAS
変異陽性 NSCLC において、KRAS G12C 陽性 NSCLC は ICI の効果が高い可能性があ
る。しかし既存治療の効果は低く、KRAS G12C 陽性 NSCLC に対するさらなる治療開
発が望まれる。

-3-

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