視床下部ニューロンのGnRH産生におけるNdufs4の機能解析

概要

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）は、思春期の発達と生殖機能を調節するうえで重要である。 GnRHニューロンおよび視床下部の他のニューロンには高いエネルギー需要があり、アクティブな機能を維持するにはミトコンドリアによる十分なエネルギー供給が必要である。しかしながら、GnRH 産生ニューロンのミトコンドリア機能の関与は未だ不明である。本研究では、ミトコンドリアのエネルギー産生に必須な複合体 I の構成タンパク質である NADH デヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Fe-S タンパク質 4（Ndufs4）のノックアウト(KO)マウスと、Ndufs4 発現を欠失させた神経細胞株 Ndufs4-KO GT1-7 細胞を用いて、Ndufs4 の GnRH ニューロンでの役割を解析した。野生型（WT）マウスでは視床下部内側視索前領域(MPOA)に存在する GnRH ニューロン、くわえて GnRH 発現・分泌を調整するニューロンとして既知である、視床下部弓状核（ARC）に存在する NPY/AgRPニューロン、POMC ニューロンにおいて、高い発現を認めた。Ndufs4-KO マウスでは MPOA、および GnRH を下垂体門脈へ分泌する領域である視床下部正中隆起(ME)において、GnRH の発現が低下しており、同時に血清中 LH濃度、FSH 濃度、テストステロン濃度の低下を認めた。Ndufs4-KO GT1-7 細胞では、GnRH 発現・分泌を促進する因子として既知であるキスペプチンあるいは NGF（nerve growth factor、神経成長因子）刺激でも、Gnrh1発現が有意に低下していた。しかしながら、GnRH 発現の転写調節システムに関与する ERK および cAMP 応答エレメント結合タンパク質（CREB）などの細胞シグナル伝達活性に有意な違いは認められなかった。以上の結果より、視床下部ニューロンにおいて、Ndufs4 によるミトコンドリア機能調節は、未知の経路を介して GnRH 動態を変化させ、Leigh 脳症などの病態に深く関与する可能性が示唆された。