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日本における副作用報告の特性の特定に関する研究 : 間質性肺疾患の副作用報告の要因の解析

岩佐, 詠子 東京大学 DOI:10.15083/0002008346

2023.12.27

概要

審査の結果の要旨
氏名 岩佐 詠子
医薬品は、開発段階を経て、規制当局の承認審査を受けた後、
製造販売承認を得て発売される。
医薬品の安全性を管理する上では、副作用のプロファイルを把握することが重要であるが、承認
審査の段階では当該医薬品の投与例数が限られているため、市販後の情報収集と検討が特に重
要であり、日本では承認後、再審査期間が設けられている。再審査期間中に製薬企業は関連する
情報を積極的に収集し、これらに基づき、再審査にて安全性と有効性が再検討される。再審査や
使用成績調査は、海外にはない日本独自の制度である。また、日本を含む多くの国では、副作用
報告を規制当局へ報告することが義務付けられている。副作用報告はデータベース化されてお
り、医薬品の安全性について検討する際の重要なツールである。
複数の国のデータを含むデータベースで解析を行う場合、例えば、報告されやすい副作用は国
(民族)によって異なり、結果の解釈に留意が必要と考えられる。しかし、特定の医薬品、副作
用に限定せず、日本と海外の副作用報告を網羅的に比較した検討は過去になく、必要な留意点が
十分検討されていなかった。本学位論文では、この課題解決に取り組んだ。
学位論文は、2つのパートで構成されており、パート1では、海外の副作用報告と比較した際の
日本の副作用報告の特性を示し、その結果を基に、海外の副作用報告を含むデータベースで解析
を行う際に留意すべき点を提示することを目的とした。パート2では、日本で副作用報告数が多
い間質性肺疾患に着目した。これまで主に遺伝的要因に焦点が当てられ検討されてきたが、十分
に説明できていないことから、それ以外の新たな要因を特定することを目的とした。

《パート 1:日本における副作用報告の特性の特定》
VigiBase(WHOの関連組織であるウプサラモニタリングセンターのデータベースで、世界134
か国の規制当局の副作用報告を集積し世界最大)およびVigiBaseを用いた解析手法である
vigiPoint(1つの特徴について2つのデータセット間の違いの程度をlog-オッズ比を利用した
vigiPointスコアとして算出)を用いた。VigiBaseから解析に用いるデータを抽出し、vigiPoint
に基づいて、報告者の種類、患者の年齢・性別、医薬品、副作用、報告書のvigiGrade(完成度
スコア、報告書の情報量を示す指標)について、日本と海外の副作用報告を比較した。
VigiBaseのデータ16,343,451件を日本と海外に分離し、①重複した症例、②日本からのデータ
提供が開始された2013年以前の症例、③副作用報告の国際規格にて記載されていない症例、④
日本において副作用報告を義務付けていない非重篤の症例、医療過誤・有効性欠如の症例を除外
した結果、日本は261,052件、海外は2,522,856件を抽出した。このデータで解析を行うことで、
日本の副作用報告において多い特性及び少ない特性として、①報告者は医師、薬剤師が多く、消
費者、法律専門家等の非医療従事者が少ないこと、②報告書あたりの医薬品の数が多く、事象の
数が少ないこと、③報告書の完成度が明らかに高い(情報量が多い)ことを明かとした。日本に
おいて報告数の多い医薬品として、プレドニゾロン、メトトレキサートが挙げられた。日本にお

いて報告数の多い副作用は間質性肺疾患(Interstitial Lung Disease、以下「ILD」
)であり、肝
機能異常、血小板数減少、好中球数減少等の臨床検査値異常に関する報告数も多いことが明らか
となった。反対に、日本の副作用報告では、死亡、疲労、呼吸困難、痛み等の抽象的な事象名や
症状の報告件数が少なかった。
日本の副作用報告は、医療従事者の報告が多く、情報量が多いという特徴があるため、具体的
な因果関係評価に資することができ、安全対策措置に有用であることが明らかになった。また、
日本の副作用報告の特徴として以下が挙げられ、海外のデータを含む大規模データを利用して解
析を行い、日本の医薬品の安全対策措置を検討する場合に留意すべき点として以下が明らかに
なった。


海外の副作用報告は、非医療従事者による、医学的に確認されていない副作用が多く含まれ

る。


日本では臨床検査値関連の事象が報告されやすく、抽象的な事象名や症状の報告が少ない。



日本では併用されることの多い医薬品が報告されやすい。

《パート 2:間質性肺疾患の副作用報告の要因の解析》
パート1の解析結果、日本は海外と比較しILDの副作用報告が非常に多いことが示された。ILD
は、肺胞壁に炎症や線維化が起こり、呼吸困難をきたす疾患である。薬剤性のILDも病態は同様
で致死的な場合もあるため早期発見・対応が重要であり、医薬品による副作用として特に注目さ
れている。ILDの発現機序は現在でもほとんどわかっておらず、一般的には直接的細胞障害作用
と間接的細胞障害作用の2つがあるとされる。複数の研究において、日本では欧米や他のアジア
の国と比較してILDの副作用報告が多いとされており、その原因としていくつかの研究では遺伝
的要因が指摘されている。しかし、遺伝的要因だけで日本と海外のILDの副作用報告数の差を説
明できるかは現在も不明であり、遺伝的要因以外では副作用の用語の取り扱いの違いによる影
響を指摘した報告がある。パート2では、その要因を日本の大規模データを用いてさらに特定す
ることを目的とし、医薬品の分類や再審査期間等の制度との関連の観点から検討した。
PMDAが公開している副作用報告データベースを用い、医薬品の一般名にATC分類を紐づけ
た。集計は被疑薬に限定し、事象名が「間質性肺疾患」として報告されている症例をILDの症例
とした。国内の全副作用及びILDの副作用報告数についてATC分類レベル1で集計した結果、L
「抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬」がILDの副作用報告数が20,406件で、全副作用に占める割合も
1.61%と突出して多かった。次に、L「抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬」に着目し、ATC分類レベル
4で集計した結果、プロテインキナーゼ阻害剤が4,349件と最も多かった。また、一般名で国内の
全副作用及びILDの副作用報告数を集計したところ、1~6位は、順にメトトレキサート、ゲフィ
チニブ、ゲムシタビン、ドセタキセル、エベロリムス、エルロチニブであった。上位20品目の多
くがL「抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬」であった。上位6品目及びニボルマブについて、ILDの副作
用報告数の年度毎の変化を調べた結果、変化のパターンは、A:ほぼ一定、B:増加しその後減
少、C:増加傾向の3つに分けられ、また、再審査期間との関連が認められた。また、ILDに関す

る添付文書の記載、使用成績調査の状況を調べた結果、いずれの品目もILDが承認時から注意喚
起されている、使用成績調査で安全性検討事項とされる、全例調査が課されるといった日本独自
の制度による安全性情報の収集体制が適用されており、以下が示唆された。
A(メトトレキサート、ゲムシタビン、ドセタキセル)
:既に再審査期間が終了しており、ILDの
リスクについて医療現場に情報提供済みであり、ILDの発生数が安定した。
B(ゲフィチニブ、エルロチニブ)
:ILDのリスクやリスク因子に関する検討、医療現場への情報
提供等のリスク管理が進んだことにより、ILDの発生が経時的に減少した。
C(エベロリムス、ニボルマブ)
:再審査期間中であり、使用成績調査でILDが安全性検討事項と
され、安全性に関する情報が日々収集されている段階であり、ILDの副作用報告数が増加してい
る。
VigiBaseで比較すると、日本では再審査期間後もILDの副作用報告数の割合が海外より相当高い
ことから、再審査期間だけでは日本のILDの副作用報告の多さを説明できないことも明らかとな
った。
日本のILDの副作用報告は「抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬」や特に「プロテインキナーゼ阻害剤」
が多いこと、ILDの副作用報告数は再審査期間という要因に大きく影響されること、再審査が終
了し副作用報告数が定常化した後も、海外より高い水準であることがわかった。先行研究では、
副作用用語の取り扱いの違いが指摘されていたが、要因としては小さい。また、日本独自の制度
による安全性情報の収集体制が、ILDの副作用報告数を押し上げている可能性が新たに示された。
しかし、再審査後もILDの副作用報告数の割合が高いことから、制度だけでなく医療環境や遺伝
的要因や民族差も寄与していると推測される。

本研究により、日本の副作用報告は、海外の副作用報告と異なり、完成度が高く、安全対策措
置に有用である。また、日本独自の安全性情報の収集体制により、ILDのような注目されている
副作用事象の副作用報告数を上昇させた可能性があり、日本の制度の医薬品の安全対策に対す
るメリットを明らかとした。ILDに関しては、再審査期間後も副作用報告数は依然多いことから、
医療環境、遺伝的要因及び民族差も可能性として残るが、これまでの考え方よりは限定的と考え
るべきである。以上のように、副作用に関する情報収集体制の国毎の違いや、再審査等の制度に
よる副作用報告数への影響等、多角的な視点を踏まえ、医薬品の安全対策を検討することが肝要
であると結論づけている。

上記の通り、本研究は、医薬品安全管理への貢献が期待される研究成果であり、本論文は
博士(薬科学)の学位請求論文として合格と認められる。

この論文で使われている画像

参考文献

1. World Health Organization. 2002. The importance of pharmacovigilance. World

Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/42493.(参照 2021

年 12 月 27 日)

2. 「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法

律」

(昭和 35 年法律第 145 号). e-GOV ポータル. https://elaws.egov.go.jp/document?lawid=335AC0000000145.(参照 2021 年 12 月 27 日)

3. 厚生労働省. "令和元年の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の

確保等に関する法律(薬機法)等の一部改正について". 厚生労働省ホー

ムページ.

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000179749_00001.html.(参

照 2021 年 12 月 27 日)

4. 「医療用医薬品の電子化された添付文書の記載要領について」

(令和 3 年

6 月 11 日薬生発 0611 第 1 号厚生労働省医薬・生活衛生局長通知).

PMDA ホームページ. https://www.pmda.go.jp/files/000241061.pdf.(参照

2021 年 12 月 27 日)

5. 「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律

等の一部を改正する法律の施行に伴う関係省令の整備等に関する省令」

(平成 16 年厚生労働省令第 171 号). e-GOV ポータル. https://elaws.egov.go.jp/document?lawid=416M60000100171_20180401_429M60000100116.

(参照 2021 年 12 月 27 日)

6. 「医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の製造販売後安全管理の基

準に関する省令」(平成 16 年厚生労働省令第 135 号). e-GOV ポータル.

https://elaws.egov.go.jp/document?lawid=416M60000100135_20171124_429M60000100124.

70

(参照 2021 年 12 月 27 日)

7. 「

「医薬品の電子化された添付文書改訂等の安全対策措置の検討に関する

標準的な作業の流れ」について」(令和 3 年 9 月 27 日厚生労働省医薬・

生活衛生局医薬安全対策課事務連絡). PMDA ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000242993.pdf;

https://www.pmda.go.jp/files/000242994.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

8. Ishiguro C, Misu T, Iwasa E, Izawa T. Analysis of safety-related regulatory

actions by Japan’s pharmaceutical regulatory agency. Pharmacoepidemiol Drug

Saf. 2017;26(11):1314-20. https://doi.org/10.1002/pds.4252.

9. Persaud TVN. Discussion contribution by Dr. W. Lenz, Hamburg, on the lecture

by R. A. Pfeiffer and K. Kosenow ‘On The Exogenous Origin of Malformations

of the Extremities’. Problems of Birth Defects. pp.198.

10. McBride W. G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet

1961;278(7216):1358. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(61)90927-8.

11. World Health Organization. Official Record of the World Health Organization.

1977;No 241;Part II:pp.353-364.

12. 田中大祐. WHO 国際医薬品モニタリング制度―WHO 医薬品安全グループ

の活動―. 薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol. 2016;21(2):77-90.

13. Uppsala Monitoring Centre. "About VigiBase". Uppsala Monitoring Centre ホー

ムページ. https://who-umc.org/vigibase/.(参照 2021 年 12 月 27 日)

14. Norén GN, Orre R, Bate A, Edwards IR. Duplicate detection in adverse drug

reaction surveillance. Data Min Knowl Discov. 2007;14(3):305–28.

https://doi.org/10.1007/s10618-006-0052-8.

15. Juhlin K, Star K, Norén GN. A method for data-driven exploration to pinpoint key

features in medical data and facilitate expert review. Pharmacoepidemiol Drug

71

Saf. 2017;26(10):1256-65. https://doi.org/10.1002/pds.4285.

16. Berhe DF, Juhlin K, Star K, Beyene KG, Dheda M, Haaijer-Ruskamp FM, Taxis

K, Mol PG. Adverse Drug Reaction reports for cardiometabolic drugs from subSaharan Africa: a study in VigiBase. Trop Med Int Health. 2015;20(6):797-806.

https://doi.org/10.1111/tmi.12481.

17. Norén GN, Hopstadius J, Bate A. Shrinkage observed-to expected ratios for

robust and transparent large-scale pattern discovery. Stat Methods Med Res.

2013;22(1):57-69. https://doi.org/10.1177/0962280211403604.

18. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. "ATC/DDD Index

2022". WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ホームペー

ジ. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.(参照 2021 年 12 月 27 日)

19. Bergvall T, Norén GN, Lindquist M. vigiGrade: a tool to identify welldocumented individual case reports and highlight systematic data quality issues.

Drug Saf. 2014;37(1):65-77. https://doi.org/10.1007/s40264-013-0131-x.

20. Koo LC, Clark JA, Quesenberry CP, Higenbottam T, Nyberg F, Wolf MK,

Steinberg MH, Forsythe BH. National differences in reporting 'pneumonia' and

'pneumonia interstitial': an analysis of the WHO International Drug Monitoring

Database on 15 drugs in nine countries for seven pulmonary conditions.

Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14(11):775-87.

https://doi.org/10.1002/pds.1071.

21. Pinheiro L, Blake K, Januskiene J, Yue QY, Arlett P. Geographical variation in

reporting Interstitial Lung Disease as an adverse drug reaction: findings from an

European Medicines Agency analysis of reports in EudraVigilance.

Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):705-12.

https://doi.org/10.1002/pds.3998.

72

22. European Medicines Agency. "Medicines". European Medicines Agency ホーム

ページ. https://www.ema.europa.eu/en/medicines.(参照 2021 年 12 月 27 日)

23. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. "医療用医薬品 情報検索". 独立行

政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/.(参照 2021 年 12 月 27

日)

24. U.S. Food and Drug Administration. "Table of Pharmacogenomic Biomarkers in

Drug Labeling Last Updated: 06/2021". U.S. Food and Drug Administration ホー

ムページ. https://www.fda.gov/media/124784/download.(参照 2021 年 12 月

27 日)

25. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. "PMDA からの医薬品適正使用の

お願い 医薬品による重篤な皮膚障害の早期発見について(No.9、2012 年

4 月)". 独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000144829.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

26. Medical Dictionary for Regulatory Activities. "Support Documentation". Medical

Dictionary for Regulatory Activities ホームページ.

https://www.meddra.org/how-to-use/support-documentation/English.(参照 2021

年 12 月 27 日)

27. Chandler RE, Juhlin K, Fransson J, Caster O, Edwards IR, Norén GN. Current

safety concerns with human papillomavirus vaccine: a cluster analysis of reports

in VigiBase®. Drug Saf. 2017;40(1):81-90. https://doi.org/10.1007/s40264-0160456-3.

28. OECD. 2021. Computed tomography (CT) scanners (indicator). OECD ホームペ

ージ. https://doi.org/10.1787/bedece12-en.(参照 2021 年 12 月 27 日)

29. OECD. Cardiovascular disease and diabetes: policies for better health and quality

73

of care. 2015;p.31-51.

30. 一般社団法人日本呼吸器学会. 薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2

版 2018.

31. 厚生労働省. "重篤副作用疾患別対応マニュアル 間質性肺炎(肺臓炎、胞

隔炎、肺線維症)平成 18 年 11 月(令和元年 9 月改定)". 独立行政法人

医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000240172.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

32. 大野彰二, 中屋孝清, 坂東政司, 杉山幸比古. 臨床調査個人票に基づく特

発性間質性肺炎の全国疫学調査. 日本呼吸器学会誌. 2007;45(10).

33. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. 「緊急安全性情報 イレッサ錠

250(ゲフィチニブ)による急性肺障害、間質性肺炎について」. 独立行

政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000148445.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

34. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. "ゲフィチニブによる急性肺障害、

間質性肺炎についての「緊急安全性情報」の発出について". 独立行政法

人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/calling-attention/escrsc/0007.html.(参照 2021 年 12 月 27 日)

35. 吉村明修, 弦間昭彦, 工藤翔二. ゲフィチニブによる急性肺障害・間質性

肺炎:専門家会議最終報告. 肺癌. 2003;43:927-32.

36. Ando M, Okamoto I, Yamamoto N, et al. Predictive factors for interstitial lung

disease, antitumor response, and survival in non-small-cell lung cancer patients

treated with gefitinib. J Clin Oncol. 2006;24:2549-56.

https://doi.org/10.1200/JCO.2005.04.9866.

37. 吉田茂. ゲフィチニブプロスペクティブ調査(特別調査)結果報告. 医薬

74

ジャーナル 2005;41:772-89.

38. Kudoh S, Kato H, Nishiwaki Y, Fukuoka M, Nakata K, Ichinose Y, Tsuboi M,

Yokota S, Nakagawa K, Suga M; Japan Thoracic Radiology Group, Jiang H, Itoh

Y, Armour A, Watkins C, Higenbottam T, Nyberg F. Interstitial lung disease in

Japanese patients with lung cancer: a cohort and nested case-control study. Am J

Respir Crit Care Med. 2008;177:1348-57. https://doi.org/10.1164/rccm.2007101501OC.

39. Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, Chen G, Pazdur R. FDA Drug Approval

Summary: Gefitinib (ZD1839) (Iressa®) Tablets. Oncologist 2003;8(4):303-6.

https://doi.org/10.1634/theoncologist.8-4-303.

40. 工藤翔二. 日本人にとっての薬剤性肺障害. 日本内科学会雑誌.

2006;95:1058-62.

41. Azuma A, Kudoh S. High prevalence of drug-induced pneumonia in Japan. Jpn

Med Assoc J. 2007;50(5):405-11.

42. Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, Chen G, McGuinn WD Jr, Morse D,

Abraham S, Rahman A, Liang C, Lostritto R, Baird A, Pazdur R. United States

Food and Drug Administration Drug Approval summary: gefitinib (ZD1839;

Iressa) tablets. Clin Cancer Res. 2004;10(4):1212-8. https://doi.org/10.1158/10780432.ccr-03-0564.

43. Saito S, Lasky JA, Hagiwara K, Kondoh Y. Ethnic differences in idiopathic

pulmonary fibrosis: the Japanese perspective. Respir Investig. 2018;56(5):375-83.

https://doi.org/10.1016/j.resinv.2018.06.002.

44. Furukawa H, Oka S, Shimada K; Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease

Study Consortium, Tsuchiya N, Tohma S. Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung

Disease Study Consortium. HLA-A*31:01 and methotrexate-induced interstitial

75

lung disease in Japanese rheumatoid arthritis patients: a multi-drug hypersensitivity marker? Ann Rheum Dis. 2013;72(1):153-5.

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201944.

45. Nishimura M, Toyoda M, Takenaka K, Imamura Y, Chayahara N, Kiyota N,

Mukohara T, Kotake T, Tsuji A, Saito K, Saito Y, Minami H. The combination of

HLA-B*15:01 and DRB1*15:01 is associated with gemcitabine plus erlotinibinduced interstitial lung disease in patients with advanced pancreatic cancer.

Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(6):1165-70.

https://doi.org/10.1007/s00280-016-3026-6.

46. Juge PA, Lee JS, Ebstein E, Furukawa H, Dobrinskikh E, Gazal S, Kannengiesser

C, Ottaviani S, Oka S, Tohma S, Tsuchiya N, Rojas-Serrano J, González-Pérez

MI, Mejía M, Buendía-Roldán I, Falfán-Valencia R, Ambrocio-Ortiz E, Manali E,

Papiris SA, Karageorgas T, Boumpas D, Antoniou K, van Moorsel CHM, van der

Vis J, de Man YA, Grutters JC, Wang Y, Borie R, Wemeau-Stervinou L, Wallaert

B, Flipo RM, Nunes H, Valeyre D, Saidenberg-Kermanac'h N, Boissier MC,

Marchand-Adam S, Frazier A, Richette P, Allanore Y, Sibilia J, Dromer C, Richez

C, Schaeverbeke T, Lioté H, Thabut G, Nathan N, Amselem S, Soubrier M, Cottin

V, Clément A, Deane K, Walts AD, Fingerlin T, Fischer A, Ryu JH, Matteson EL,

Niewold TB, Assayag D, Gross A, Wolters P, Schwarz MI, Holers M, Solomon JJ,

Doyle T, Rosas IO, Blauwendraat C, Nalls MA, Debray MP, Boileau C, Crestani

B, Schwartz DA, Dieudé P. MUC5B Promoter Variant and Rheumatoid Arthritis

with Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2018;379(23):2209-19.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801562.

47. Namba N, Kawasaki A, Sada KE, Hirano F, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa

H, Shimada K, Hashimoto A, Matsui T, Nagasaka K, Sugihara T, Suzuki A,

76

Yamagata K, Sumida T, Tohma S, Homma S, Ozaki S, Hashimoto H, Makino H,

Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N; Japan Research Committee of the Ministry of

Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis (JPVAS). Association of

MUC5B promoter polymorphism with interstitial lung disease in

myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Ann

Rheum Dis. 2019;78(8):1144-6. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018214263.

48. Udagawa C, Horinouchi H, Shiraishi K, Kohno T, Okusaka T, Ueno H, Tamura K,

Ohe Y, Zembutsu H. Whole genome sequencing to identify predictive markers for

the risk of drug-induced interstitial lung disease. PLoS ONE.

2019;14(10):e0223371. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223371.

49. Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, Oldroyd A, Johns C, Hayton C, Giollo A, Wild

JM, Waterton JC, Buch M, Linton K, Bruce IN, Leonard C, Bianchi S, Chaudhuri

N. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med.

2018;7(10):356. https://doi.org/10.3390/jcm7100356.

50. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. "副作用が疑われる症例報告に関す

る情報". 独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adr-info/suspectedadr/0005.html.(参照 2021 年 12 月 27 日)

51. Lagerlund O, Strese S, Fladvad M, Lindquist M. WHODrug: a global, validated

and updated dictionary for medicinal information. Ther Innov Regul Sci.

2020;54(5):1116-22. https://doi.org/10.1007/s43441-020-00130-6.

52. Uppsala Monitoring Centre. "WHODrug Cross Reference Tool (CRT) Japan".

Uppsala Monitoring Centre ホームページ. https://whoumc.org/whodrug/whodrug-crt-japan/.(参照 2021 年 12 月 27 日)

77

53. Shah RR. Tyrosine kinase inhibitor-induced interstitial lung disease: clinical

features, diagnostic challenges, and therapeutic dilemmas. Drug Saf.

2016;39(11):1073-91. https://doi.org/10.1007/s40264-016-0450-9.

54. アストラゼネカ株式会社. タグリッソ®錠 40mg タグリッソ®錠 80mg 使用

成績調査 最終報告 結果報告. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホー

ムページ. https://www.pmda.go.jp/files/000228398.pdf.(参照 2021 年 12 月

27 日)

55. Nakagawa K, Kudoh S, Ohe Y, Johkoh T, Ando M, Yamazaki N, Seki A,

Takemoto S, Fukuoka M. Postmarketing surveillance study of erlotinib in

Japanese patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC): an interim analysis

of 3488 patients (POLARSTAR). J Thorac Oncol. 2012;7(8):1296-303.

https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3182598abb.

56. 貫和敏博, 加藤晃史, 田口善夫, 弦間昭彦, 酒井文和, 大江裕一郎. ゲフィ

チニブによる薬剤性間質性肺炎の管理 一般内科医への解説. 日本胸部臨

床. 2010;69:537-51.

57. 日本肺癌学会会長 藤澤武彦「ゲフィチニブ使用に関するガイドライン作

成委員会」西條長宏, 加藤治文, 工藤翔二, 多田弘人, 田村友秀, 早川和

重, 福岡正博, 光冨徹哉, 山本信之, 根来俊一. ゲフィチニブ使用に関する

ガイドライン. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000145266.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

58. Noguchi T, Sekiguchi Y, Kudoh Y, Naganuma R, Kagi T, Nishidate A, Maeda K,

Ishii C, Toyama T, Hirata Y, Hwang GW, Matsuzawa A. Gefitinib initiates sterile

inflammation by promoting IL-1β and HMGB1 release via two distinct

mechanisms. Cell Death Dis. 2021;12(1):49. https://doi.org/10.1038/s41419-02003335-7.

78

59. Imatoh T, Ushiki A, Ota M, Ito M, Sekine A, Yamashita T, Mashimo Y, Nakamura

R, Saito K, Saito Y, Hanaoka M. Association of HLA-DRB1*04:05 allele with

drug-induced interstitial lung disease in Japanese population. Pharmacogenomics

J. 2020;20(6):823-30. https://doi.org/10.1038/s41397-020-0172-3.

60. Yoshimura S, Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Sato S, Kawano Y,

Yamamoto K, Kira J; South Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium.

Genetic and infectious profiles of Japanese multiple sclerosis patients. PLoS One.

2012;7(11):e48592. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0048592.

61. Hashimoto M, Kinoshita T, Yamasaki M, Tanaka H, Imanishi T, Ihara H,

Ichikawa Y, Fukunishi T. Gene frequencies and haplotypic associations within the

HLA region in 916 unrelated Japanese individuals. Tissue Antigens.

1994;44(3):166-73. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.1994.tb02375.x.

62. Nyberg F, Barratt BJ, Mushiroda T, Takahashi A, Jawaid A, Hada S, Umemura T,

Fukuoka M, Nakata K, Ohe Y, Kato H, Kudoh S, March R, Nakamura Y,

Kamatani N. Interstitial lung disease in gefitinib-treated Japanese patients with

non-small-cell lung cancer: genome-wide analysis of genetic data.

Pharmacogenomics. 2011;12(7):965-75. https://doi.org/10.2217/pgs.11.38.

63. 「上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を投与する際の間質性肺

疾患に関する留意点について(依頼)

(平成 28 年 7 月 22 日薬生安発

0722 第 3 号厚生労働省医薬・生活衛生局安全対策課長通知). 独立行政

法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000213244.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

64. 厚生労働省. 医薬品・医療機器等安全性情報 No.336(2016 年 9 月). 独

立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ.

https://www.pmda.go.jp/files/000214000.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

79

65. 厚生労働省. 「オシメルチニブメシル酸塩製剤の使用成績調査の中間報告

の結果について(周知依頼)

(平成 30 年 1 月 24 日薬生安発 0124 第 1 号

厚生労働省医薬・生活衛生局安全対策課長通知). 厚生労働省ホームペー

ジ. https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000Iyakushokuhinkyoku/0000192974.pdf.(参照 2021 年 12 月 27 日)

66. 厚生労働省. 「オシメルチニブメシル酸塩製剤の使用成績調査の結果につ

いて(周知依頼)」(平成 31 年 2 月 28 日薬生安発 0228 第 1 号厚生労働省

医薬・生活衛生局安全対策課長通知). 厚生労働省ホームページ.

https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000484135.pdf.(参照 2021 年 12 月

27 日)

67. Oxnard GR, Yang JC, Yu H, Kim SW, Saka H, Horn L, Goto K, Ohe Y, Mann H,

Thress KS, Frigault MM, Vishwanathan K, Ghiorghiu D, Ramalingam SS, Ahn

MJ. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with

selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann Oncol.

2020;31(4):507-16. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.01.013.

68. Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-associated interstitial

pneumonitis in nivolumab-treated patients with nonsmall cell lung cancer. JAMA

Oncol. 2018;4(8):1112-5. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4526.

69. Schoenfeld AJ, Arbour KC, Rizvi H, Iqbal AN, Gadgeel SM, Girshman J, Kris

MG, Riely GJ, Yu HA, Hellmann MD. Severe immune-related adverse events are

common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib. Ann Oncol.

2019;30(5):839-44. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz077.

80

謝辞

本博士論文をまとめるにあたり、多くのご支援とご指導を賜りました、東京大

学大学院薬学系研究科 楠原洋之教授、並びに独立行政法人医薬品医療機器総合

機構 新井洋由理事・審査センター長、同研究支援推進部先端科学対策課 若尾り

か課長に深く感謝申し上げます。

81

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