論文の公開元へ本邦における医薬品副作用報告データベースの評価方法の検証
概要
医薬品を臨床現場で安全・適正に使用するためには、医療従事者による医薬品安全性情報の創出・収集・活用が必須である。近年、医薬品の市販後安全性を確保するために、医療従事者や製薬企業による医薬品安全性監視活動（Pharmacovigilance）の重要性が高まっている。医薬品安全性監視活動とは、世界保健機構（World Health Organization: WHO）の定義によれば、「医薬品の有害な作用または医薬品に関連する諸問題の検出、評価、理解及び予防に関する科学と活動」とされており 1)、医薬品の開発から市販後まで、一貫した安全対策を行うことが医薬関係者には求められる。医薬品の開発段階において、その有効性と同時に安全性も評価の対象となるが、実臨床と比較して症例数が少ないこと、年齢や性別、病態などの患者背景が一定の集団を対象にしていること、投与・観察期間が短いことなどの限界（5 TOOS: too few, too simple, too narrow, too median-aged, and too brief）があり 2)、医薬品の市販後に、臨床試験とは異なる大規模な集団に医薬品が使用されて初めて重大な副作用が明らかになる場合も少なくない。さらに近年、医薬品の世界同時開発・国際共同治験の実施が加速しており、治験における日本人症例数が少ない状態で医薬品が上市されることや、特に希少疾患などの場合、第 2 相試験の結果に基づいて医薬品の承認申請が行われるなど、本邦において医薬品の市販前に安全性の充分な評価、検討を行うことは困難となりつつある。例えば、近年開発が進んでいる免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（immune-related adverse event: irAE）の場合、その発現頻度は従来の殺細胞性抗がん薬や分子標的治療薬よりも低く、メタアナリシスの結果によれば重篤な下垂体炎は約 0.2%、重篤な甲状腺機能低下症は 0.2%と 3)、治験の症例数では検出が困難である。このような、発現頻度は低いが重篤な有害事象を早期に検出し、医薬品を安全に使用するためには、医薬品市販後の有害事象個別報告の収集、評価及び伝達などの安全性監視活動が非常に重要な役割を果たしている。
上述した通り、市販前における医薬品安全性に関連するエビデンスの集積には限界があり、新薬が上市された時点での医薬品安全性情報は暫定的なものとしかみなすことができないため、市販後、日常臨床における医薬品の使用によって得られる安全性情報を収集する必要がある。一般に、副作用の自発報告は市販後の医薬品安全性モニタリングの基盤であり、医薬品による未知で有害な作用の可能性を検出することを目的とし、副作用が疑われる症例報告を収集・整理する仕組みと定義づけることができる。本邦においては医薬品医療機器法第 68 条の 10 第 2 項に基づく医薬品・医療機器安全性情報報告制度として、日常、医療の現場においてみられる医薬品、医療機器又は再生医療等製品の使用によって発生する健康被害等（副作用、感染症及び不具合）の情報を医療関係者等が厚生労働大臣に報告する制度であり、副作用自発報告の主要な情報源は医療従事者である。報告の対象は医薬品、医療機器又は再生医療等製品の使用による副作用、感染症又は不具合の発生について、保健衛生上の危害の発生又は拡大を防止する観点から報告の必要があると判断した情報（症例）であり、医薬品等と副作用等の因果関係が必ずしも明確でない場合であっても報告が求められる 4)。本邦において集積された副作用報告の一部は、医薬品副作用データベース（Japanese Adverse Drug Event Report database: JADER database）として一般に公開されており、ウェブサイト上からダウンロードして利用可能である 5)。
医薬品副作用データベースは、WHO の VigiBase や米国食品医薬品局（Food and Drug Administration: FDA）の FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）、オランダ医薬監視センターLareb の Lareb database、欧州医薬品庁（European Medicines Agency: EMA）の Eudravigilance など世界中に存在し、シグナル検出などの薬剤疫学的な手法を用いて市販後医薬品安全対策に重要な役割を果たしている。医薬品の承認状況や使用に関する法的規制、保険償還の有無など、医薬品を取り巻く環境の違いにより市販後医薬品の使用動向は国によって大きく異なる。例えば、抗精神病薬の処方実態調査では、欧米諸国で単剤または 2 剤併用療法が多いのに対し、本邦では 3 剤以上の併用療法が多い傾向が認められた 6)。循環器分野では、心房細動（AF）に対する各種抗凝固薬の薬剤選択に関して、本邦では直接経口抗凝固薬の処方割合が多いのに対し、国民皆保険制度を採用していない国や、国民皆保険制度を採用しているが医薬品の保険償還が規制当局により制限されているような欧米諸国、また直接経口抗凝固薬が未承認の国などではワルファリンの処方割合が多いという知見が得られている 7)。医療資源においても、本邦のコンピューター断層撮影（ Computed tomography: CT） 装置や核磁気共鳴画像法（ Magnetic Resonance Imaging: MRI ）装置の人口 100 万人当たりの台数が経済協力開発機構（Organization for Economic Cooperation and Development: OECD）加盟諸国の平均値と比してそれぞれ 4.1 倍、3.3 倍と多く 8)、このような医療環境によって副作用がより早期に発見される、副作用に関する画像所見などの情報が充実するなどの違いが生じる一因となっている。独立行政法人医薬品医療機器総合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: PMDA）の副島らは、WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoringに収集された副作用のうち、本邦からの副作用報告症例を解析し、間質性肺疾患の副作用報告が突出して多いことを報告している 9)。その理由として PMDA の岩佐らは、日本人における遺伝的要因に加え、間質性肺疾患への社会的関心の高さ、漢方製剤の併用、 CT、MRI 保有台数の多さと国民皆保険制度による画像検査へのアクセスのしやすさなどを挙げており 10)、本邦の医薬品を取り巻く環境が副作用報告の内容に影響していることが示唆される。また、CYP2C19 のような遺伝子多型に起因する薬物動態の差は副作用の出現状況に影響を与え 11)、その多型の頻度が人種間で異なることから、副作用の発現頻度が人種構成によって異なることが示唆される。JADER と FAERS について、ニューキノロン系抗菌薬による副作用シグナルの検出、比較を行った検討では、共通して検出されたシグナルと、JADER または FAERS のみで検出されたシグナルとが存在し、薬剤感受性の人種差や、規制当局による通知の有無などに起因するものと考察されている12)。自国の安全性情報に基づく医薬品安全対策を行うためには、各国独自の市販後医薬品安全性情報を集積したデータベースが必要であり、JADER も、本邦における医薬品の使用状況や使用環境を反映した医薬品副作用データベースとして有用であると考えられる。
これらの医薬品副作用データベースを用いて、より精度の高い副作用シグナルを検出したり、医薬品と副作用の因果関係評価を適切に行ったりするためには、データベースに含まれる報告の質が高いことが重要であると FDA の Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment に記載されている 13)。これによれば、「good case report」は Table 1 に挙げた要素を含むとされており、医薬品と副作用の因果関係について合理的な可能性を示すための基準を示した国際医学団体協議会 (Council for International Organization of Medical Sciences: CIOMS) VI ワーキンググループレポート 14)（Table 2）の『A) 個別症例に基づくエビデンス』を用いて評価する上で必要な項目が含まれている。ここで、医薬品と副作用の因果関係評価を行う上で必要な項目が充分含まれている副作用報告を「質が高い」と定義したときに、報告の質や情報の最新性、報告元の地理的な広がり、病歴などの臨床情報の有無などを加味して副作用シグナル検出を行うことにより、通常のシグナル検出を行うよりも感度、特異度の高いシグナルが検出可能であるとする研究結果が報告されている 15)。また、ソーシャル・ネットワーキング・サービス（Social Networking Service: SNS）から収集した情報を用いて副作用シグナル検出を行った場合と、WHO の副作用データベースである vigiBase を用いて副作用シグナル検出を行った場合とで、vigiBase を用いた方が感度、特異度の高いシグナルが検出可能であったとの報告もあり、系統的に集積された副作用報告データベースの優位性が明らかとなった 16)。
医薬品と副作用の因果関係評価や副作用シグナル検出に用いるための副作用報告の質を評価する方法としては、前述したように各個別症例に含まれる項目の充足率（completeness）を評価するものと、薬剤疫学の専門知識を有する評価者が評価を行う方法とがあり、前者では WHO の documentation grading scheme17)、VigiBase の質評価のために作成された VigiGrade18)、ATHE Score19)、その他 completeness score を算出する方法 20-22)が挙げられる。後者の専門家による評価としては、Rolfes ら 23)、Durrieu ら 24)、 Tuccori ら 25)による研究などがこれまでに報告されている。JADER の医薬品安全性監視活動に用いるデータベースとしての質や特徴に関する研究は、これまでに、FAERS に含まれる日本からの症例との比較が行われているのみであり 26)、データベースとしての 特徴の詳細や、含まれる報告の質に関する研究は存在しない。
本研究においては、JADER の質の評価には WHO documentation grading scheme17)と vigiGrade completeness score18)を用いた。WHO documentation grading scheme は、被疑薬の投与開始日と副作用症状出現日に関する情報の有無、被疑薬の使用理由、被疑薬再投与後の副作用症状の再発の有無（リチャレンジ）に関する情報が評価基準に含まれており、副作用と被疑薬の因果関係の判定における有用性を評価している。一方、vigiGrade completeness score は患者の年齢、性別などの背景情報や、被疑薬の投与開始から副作用発現日までの期間である TTO（Time-to-onset）、被疑薬の投与量、被疑薬の使用理由、副作用の転帰、報告者の職種、報告された国など、副作用報告に含まれる情報量を評価している。vigiGrade completeness score の主な用途は、WHO に送られてくる各国の副作用報告の品質や副作用報告制度の指標であるが、副作用のシグナル検出における有用性についても報告されている 27)。本邦における副作用報告データベースである JADER の、因果関係評価やシグナル検出などの市販後医薬品安全性情報の創出に用いる情報としての質を評価することにより、効率的に医薬品のリスクを抽出する方法を見出し、安全な薬物療法の遂行に必要な情報を創出することが可能であると考える。
以上より、本研究では、WHO documentation grading scheme と VigiGrade を用いたJADER の質評価を行い、報告者や報告の種類等に基づき解析した。
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