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関節リウマチ治療薬ペフィシチニブの開発における薬物動態情報の評価に関する研究

柴田, 茉衣 筑波大学 DOI:10.15068/0002005712

2022.11.28

概要

1.1 医薬品開発と薬物動態
薬物動態とは生体内における薬物の挙動を記述するものであり,吸収,分布,代謝および排泄の4つの過程により構成される。すなわち薬物動態とは,投与された医薬品がどのように体内に吸収され,どのように体内の組織に分布し,代謝酵素によってどのように代謝(酸化,還元,加水分解,水和,抱合,縮合あるいは異性化)され,どのようにして最終的に体外へと排泄されて消失するかを示すものである[Doogue&Polasek,2013;Nelson,196110医薬品の承認申請においては,対象患者における有効性や安全性のデータのみならず,薬物動態に関する情報を提出することが必須となっており[厚生労働省医薬局審査管理課,2001],有効性あるいは安全性と薬物動態との関連を知ることで,医薬品を有効かつ安全に使用するための情報を得ることができる。過去の日本においては「承認取得に必要だから」という消極的な動機のもと,科学的根拠を明確にしないままに承認取得のため必要最小限の薬物動態データを慣例的に収集していたこともあった。しかしながら,薬物動態の評価は承認取得のためだけに求められる単なる義務的な手続きではなく,臨床開発を合理的に進め,適切な薬物療法を実施するために必要なプロセスであり,医薬品の価値を最大化するために有益な情報収集であることが理解されてきている[森,2001]

薬物動態に対しては,年齢や性別,体重,人種,肝機能や腎機能といった内因性要因ならびに食事や併用薬物といった外因性要因が影響を与えることが知られている[FDA Guidance, 2016; ICH E5,1998L いくつかの要因については,各要因による薬物動態への影響をどのように評価するかを規定するガイドラインが規制当局により制定されている。すべての内因性あるいは外因性要因についてガイドラインが存在している訳ではないものの,薬物動態は有効性や安全性と関係し,薬物動態の変動が医薬品の有効性•安全性に影響する可能性も否定できないことから,ガイドラインの有無にかかわらず,各要因が薬物動態に与える影響について評価し,情報を収集することは重要と考えられる。

例えば,内因性要因の1つである年齢に関しては,年齢が薬物動態に与える影響の評価に関するガイドラインは制定されていない。しかし,一般的に高齢者では代謝や排泄に関わる肝機能や腎機能が低下している可能性が考えられる[大西,2008L想定される主な使用者が高齢者で,中でも安全域の幅が狭いことが想定されるような医薬品であれば,薬物動態に対する年齢の影響を評価することにより,第3相試験の実施前あるいは臨床現場で使用される前に高齢者における安全性を担保することができるであろう。

同じく内因性要因の1つである体重についても,体重が薬物動態に与える影響の評価に関するガイドラインは制定されていない。しかしながら,肝重量,肝臓の代謝酵素含有量や薬物の代謝率は体の大きさと相関すること,クリアランス(医薬品を体外へと排泄する能力)は体重と正の相関関係にあることが知られている[Anderson&Holford,2008]。クリアランスは投与量を血漿中濃度一時間曲線下面積(AUC)で割って算出されるパラメータであり, AUCは曝露量の指標として用いられる薬物動態パラメータである。つまり,曝露量は体重の減少にともなって増加すると考えられるため,体重が極端に低い患者集団では曝露量が高くなり,副作用の発現リスクが上昇する可能性を否定できない。臨床試験においては組入れ基準が設定されるため,極端に低体重の被験者が組み入れられることは想定しづらい。しかし,重篤な疾患であるほど,臨床現場では様々な体重の患者が存在することが想定されることから,体重が薬物動態にどのように影響するかを把握することは,臨床現場で安全な薬物治療を実施する上で重要と考えられる。臨床試験データの中から平均体重の異なる被験者群で曝露量を比較したり,母集団薬物動態解析といったツールを活用して体重による薬物動態への影響を評価することにより,安全な薬物治療を実現するための情報を臨床現場に提供できると考えられる。

同じく内因性要因である性別に関しても,性別が薬物動態に与える影響の評価に関するガイドラインは制定されていない。しかしながら,例えば代謝酵素シトクロムP450 (CYP)1A2の活性には男女差があり,女性では男性より活性が低いことが報告されている[Relling et al.,1992]。代謝活性が低いと医薬品の曝露量が増加することから,副作用の発現リスクも増大する可能性がある。実際,CYP1A2により代謝される医薬品である過敏性腸症候群治療薬ラモセトロンは,その曝露量に男女差があることが知られており[古家, 2007],男性に対する承認用量が通常1日あたり5(igである一方,女性に対する用量はその半量の1日あたり2.5 1igで,男女間で投与量が異なっている
[イリボー®錠2.5咫/イリボー®錠5咫添付文書]。ラモセトロン開発時,当初は承認用量に影響を及ぼすほど男女間で曝露量に差があるとは想定しておらず,男女とも同一用量で臨床試験を実施していたところ,女性では男性と比較して有害事象の発現割合が高かった。女性において十分な有効性が確認されなかったこともあり,最初の申請では男性患者に対する承認のみが得られ,女性患者に対してラモセトロンを使用することができず,この事実は今後の医薬品開発において性差の評価が重要な要素の1つとなることを示唆している[門倉,2014]。

内因性要因のうち人種や肝機能障害および腎機能障害については,これらの要因が与える影響の評価に関連するガイドラインが制定されている。

人種に関しては医薬品規制調和国際会議(ICH) E17「国際共同治験の計画およびデザインに関する一般原則に関するガイドライン」において,近年主流となっている国際共同治験の計画立案に際しては,地域(人種)間のばらつきが試験結果へ影響を与える可能性を慎重に検討することが求められている[ICHE17,2018]〇つまり,国際共同治験を実施する前に人種の違いが薬物動態に与える影響やその程度を評価する必要があると考えられる。また,ICH E5「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」においても,当該医薬品の外国臨床データを受け入れる際は,人種の違いに よる影響を評価することが重要であると説かれている[ICH E5,1998]。

肝障害や腎障害を有する患者では,肝機能や腎機能の低下によって代謝および排泄プロファイルが影響を受けている可能性が考えられる[ICH E8, 199810米国および欧州の規制当局であるアメリカ食品医薬品局(FDA)ならびに欧州医薬品庁(EMA)からは肝機能障害者および腎機能障害者における薬物動態試験に関するガイダンスが発出されており,当該被験者において薬物動態を評価することの必要性が述べられている[EMAGuideline, 2013; FDA Guidance, 2003; FDA Guidance, 202010日本では正式なガイドラインは発行されていないものの,肝機能あるいは腎機能低下を有する患者での用法用量に関する情報提供を添付文書内で行うことは必須である。実際,薬物動態が肝機能あるいは腎機能障害の影響を受ける医薬品は存在し,本研究の対象である関節リウマチ治療薬ペフィシチニブについても,肝機能障害者では薬物動態が変動することが明らかとなっている。肝機能障害者試験において,肝機能正常者と比較して中等度の肝機能障害を有する被験者では曝露量が約2倍に増加した結果をもとに,中等度の肝機能障害を有する患者に対しては通常承認用量の半量を投与することが添付文書にて規定されている[スマイラフ®錠50mg/スマイラフ®錠100mg添付文書]。本事実を踏まえ,宮武は肝機能障害および腎機能障害が薬物動態に与える影響を評価することの重要性について説いている[宮武,2021]。

外因性要因である併用薬物と食事に関しては,いずれについても薬物動態に対する影響の評価に関する規制当局ガイドラインが制定されている。

併用薬物については日本,米国および欧州の各規制当局からガイドラインが発出されており,併用薬物による開発医薬品の薬物動態への影響,あるいは開発医薬品が併用薬物の薬物動態に与える影響を評価することの必要性が述べられている[EMA Guideline, 2013; FDA Guidance, 2016;厚生労働省医薬•生活衛生局医薬品審査管理課,2018]。本邦のガイドラインにおいては,「ヒト組織及び薬物代謝酵素やトランスポーターの発現系を用いたin vitro試験等をまず実施し,薬物相互作用の要因となり得る基本項目及び臨床で相互作用が発現する可能性を検討した上で,必要に応じて、実施すべき臨床薬物相互作用試験を計画する。臨床薬物相互作用試験を実施した場合は、得られた試験成績に基づき相互作用の程度を確認するとともに,広範な薬物の組合せの中から,薬物治療への影響を考慮した上で,回避すべき,又は注意喚起すべき相互作用を選択することが重要である。」というポリシーのもと,臨床試験の実施を検討するまでの決定樹が示されており,ガイドラインを踏まえ,医薬品間の相互作用を適切に評価することが製薬企業に求められている。

食事による影響の評価に関しては,本邦においては最終製剤(市販される製剤)を用いて食事が薬物動態に与える影響を評価することが求められている[厚生労働省医薬局審査管理課,2001]。また,米国においても食事による影響の評価に関するガイドラインが発出されていることからも[ FDA Guidance, 2019],食事が薬物動態に与える影響について情報収集することの重要性が理解できるであろう。医薬品の用法を食後投与とするか食前投与とするか,あるいは服用タイミングを規定せず,患者の都合の良い時に服用しても問題ないかを考える上で,薬物動態が食事によりどの程度影響を受けるかは必要不可欠な情報となる。例えば,抗悪性腫瘍薬ニロチニブは食後投与した場合,空腹時投与と比較して曝露量が約2倍に増加することから,食事の影響による曝露量増加にともなう副作用発現を防ぐため,食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けることが添付文書にて指示されている[タシグナ®カプセル50mg/タシグナ®カプセル150mg/タシグナ®カプセル200mg添付文書]。

以上のように,ガイドラインが制定されている場合は当然それを遵守しつつ,開発医薬品の薬物動態プロファイル(吸収,分布,代謝および排泄の基本情報)や臨床における使用方法も考慮した上で,どのような薬物動態情報を医薬品開発のどの時期に収集するのが効果的かを考え,それぞれの医薬品にとって最適な医薬品開発計画を立案し,薬物動態情報を収集していくことが重要である。

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