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肝がんにおけるDGKα阻害による抗腫瘍効果の機序解明に関する研究

岡田, 尚樹 北海道大学

2022.06.30

概要

【背景と目的】
肝細胞がん（HCC）は肝がんのなかで最も多く、予後不良である。最近、手術療法以外にもチロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブやレンバチニブが進行肝細胞がんに対する全身療法として認可されたがその効果は十分ではなく、より高い抗腫瘍効果を発揮し有害事象の少ない新しい治療薬が望まれる。

ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）はジアシルグリセロールをフォスファチジン酸に変換し、これらのバランスをとることにより細胞内シグナル伝達に重要な役割を担う。1型アイソザイムのDGKαは活性化することによりHCCの増殖を促進し、メラノーマ細胞のアポトーシスを抑制することが報告されている。DGKαはHCC患者の腫瘍組織で発現上昇しており、DGKαの高発現が予後不良因子であるとされている。また、DGKαはT細胞での発現が高く、CD4陽性T細胞においてRasシグナルを抑制することにより免疫寛容状態へ誘導するとされる。

本研究では、DGKα阻害の腫瘍増殖抑制および抗腫瘍免疫増強といった2方向の抗腫瘍効果を解明することを目的とし、肝がん細胞株および肝がんマウスモデルを用いて検証した。さらに、抗PD-L1抗体による併用治療の抗腫瘍効果について検証した。

【材料と方法】
DGKα阻害剤(DGKAI)の抗腫瘍効果を検証するため、ヒト肝がんHLF細胞およびマウス肝がんHepa1-6細胞に各濃度のDGKAIを添加し、細胞増殖アッセイで増殖率を比較検討した。また、DGKAIの免疫賦活作用を検討するため、ヒト末梢血単核球（PBMC）およびマウス骨髄由来樹状細胞（BMDC）を用いELISA法によりIL-2産生量を測定した。さらに、機序解明のためERKやJNKのリン酸化をウエスタンブロッティング法で検討した。生体内におけるDGKAIの抗腫瘍効果を検証するため、mCherry蛍光タンパクを導入したHepa1-6細胞をマウス脾臓内へ移植することにより肝がん担がんマウスモデルを構築した。これらのマウスにDGKAIを経口投与し、移植後14日目に生体イメージング法およびHE染色・免疫組織化学染色により腫瘍量を計測した。また、これらのマウスの生存率も検討した。さらに、DGKα阻害が免疫状態に及ぼす効果を検証するため、移植後14日目のCD3陽性腫瘍内浸潤T細胞(TIL)数およびCD11c陽性樹状細胞数を免疫組織化学染色で計測し、MHC発現やサイトカインおよびケモカインレセプター発現をフローサイトメトリーにより検討した。また、抗原特異的サイトカイン産生の検証のため、OT-1およびOT-2トランスジェニックマウスよりCD8陽性T細胞およびCD4陽性T細胞を採取し、OVA刺激を与えた際のサイトカイン産生をELISA法で測定した。抗腫瘍エフェクター細胞を同定するため、肝がんマウスモデルにCD8陽性細胞を除去する抗体またはCD4陽性細胞を除去する抗体を投与し、肝臓の腫瘍量を生体イメージング法およびHE染色・免疫組織化学染色で検討した。さらに、肝がん細胞を移植する担がんマウスモデルを用いてDGKAIと抗PD-L1抗体による併用治療効果検討のため、腫瘍量および生存率を検討した。さらに、HCC切除検体からティッシュマイクロアレイを作成し、がん細胞やT細胞におけるDGKαの発現を免疫組織化学染色により検討した。

【結果】
invitro培養系において、DGKαを阻害することによりヒト肝がんHLF細胞およびマウス肝がんHepa1-6細胞の細胞増殖が抑制された。また、DGKAI投与により、CD3およびCD28刺激時のヒトPBMCおよびマウスBMDCにおけるIL-2産生を増加させ、マウス脾臓細胞でERKやJNKのリン酸化を誘導した。肝がんマウスモデルにおいてDGKAI投与により腫瘍量が低下し、生存率は延長した。さらに、DGKAI投与は、移植後14日目のCD3陽性TIL数およびCD11c陽性樹状細胞数を増加させた。DGKAIによる治療は樹状細胞におけるMHCclassI、classIIの発現を上昇させなかったが、IFN-γ産生CD8陽性T細胞数を増加させた。加えて、抗原特異的刺激を与えた際のIL-2産生を増加させ、CD8陽性T細胞のIFN-γおよびグランザイムB産生を増加させた。肝がんマウスモデルへのCD8除去抗体投与によりDGKAIの抗腫瘍効果が減弱し、その際には腫瘍内に浸潤しているCD3陽性T細胞の数が減少していた。肝がんマウスモデルにおいて、移植後14日目の肝臓におけるPD-L1発現細胞はDGKAI治療群において増加していた。そして、DGKAIおよび抗PD-L1抗体での併用治療により、移植後14日目の腫瘍量は減少していた。HCC切除検体では、がん細胞やCD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞においてDGKαは高発現であった。

【考察】
本研究では、DGKAIの経口投与は肝腫瘍の増殖を著明に抑制し、担がんマウスの生存率を延長させた。また、DGKAIと抗PD-L1抗体との併用治療はinvivo生体モデルで特に強力な抗腫瘍効果を示した。DGKAIの作用メカニズムは既存の治療薬と異なっており、単剤治療でも併用治療でもHCCに対する新規治療薬になり得るものと考えた。

DGKαはHCC患者の腫瘍組織に高発現していた。肝がんにおけるDGKαの発現上昇は腫瘍増殖促進やMEK/ERKシグナル経路のリン酸化促進に関与している。そのため、DGKα阻害はソラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害薬とは異なる抗腫瘍効果を示す可能性がある。本研究では、担がんマウスモデルにおいてDGKα阻害がCD8陽性T細胞のIFN-γおよびグランザイムB産生を有意に増加させることを、そして、CD8陽性細胞の除去でDGKAIの抗腫瘍効果が抑制されることを示した。本研究のこのモデルでは肝臓においてDGKα阻害はCD8陽性T細胞の誘導と活性化を増強していると推測した。そのため、DGKα阻害は腫瘍微小環境において、CD8陽性キラーT細胞などの抗腫瘍エフェクター細胞の導入することにより、臨床においても有効ながん免疫治であると思われる。

IFN-γによる刺激はがん細胞表面のPD-L1やMHCclassⅠの発現を上昇させる。本研究では、invivo生体モデルでDGKAIの経口投与により、CD8陽性T細胞のIFN-γ産生が上昇することを示した。また、本研究では、CD8陽性T細胞含めた抗腫瘍エフェクター細胞がDGKAI投与マウスにおいて蓄積したことを示唆した。DGKAI投与マウスにおいて、IFN-γによりPD-L1発現が上昇しており、抗PD-L1抗体は肝臓での腫瘍増生をより強力に抑制すると考えた。期待通り、DGKAI治療に抗PD-L1抗体治療を加えると腫瘍形成は有意に抑制され、この併用療法はHCCに対する有力な治療戦略となる可能性が示唆された。

【結論】
肝がんに対するDGKα阻害治療は、がん細胞の増殖を直接的に抑制することだけではなく、抗腫瘍エフェクター細胞を局所に導入するという2つの抗腫瘍効果を示した。さらに、腫瘍環境中のIFN-γ産生上昇ががん細胞のPD-L1発現を上昇させることにより、DGKAIと抗PD-L1抗体との併用治療による相乗効果が示された。これらの結果から、DGKα阻害はHCCに対する新しい治療戦略となり得る。

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