リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Development of novel tumor antigen GPC1 specific chimeric antigen recepter transduced T(CAR-T)cell and evaluation of combination immunotherapy with anti-PD-1 Ab」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Development of novel tumor antigen GPC1 specific chimeric antigen recepter transduced T(CAR-T)cell and evaluation of combination immunotherapy with anti-PD-1 Ab

加藤, 大貴 東京大学 DOI:10.15083/0002002315

2021.10.13

概要

近年、ヒトの化学療法抵抗性B細胞性白血病リンパ腫に対する新規治療法として、CD19を標的としたキメラ抗原受容体遺伝子導入T(CAR-T)細胞療法が開発された。本療法は8割以上の奏効率という非常に高い治療効果が得られ、現在では標準療法として承認されている。CAR-T細胞療法は、採取した末梢血T細胞に腫瘍特異的抗原を認識する抗体の抗原認識部位とT細胞活性化配列からなるキメラ抗原受容体(CAR)を遺伝子導入し、この腫瘍特異性を付与したT細胞を患者に投与する治療法である。血液腫瘍で認められた高い治療効果から、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法についても、その効果が期待されている。しかし、様々な研究にもかかわらず、未だ明確な治療効果は得られていない。その主要な理由として、CAR-T細胞が正常組織にも反応し致死的な副作用が生じることがあること、投与したCAR-T細胞が固形腫瘍組織内で十分に活性化されないことの2つが挙げられている。固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法で血液腫瘍と同等の治療効果を得るためには、これらの問題を解決することが不可欠となる。　

　近年、様々なヒト固形腫瘍(食道癌、膵癌、乳癌など)での特異的な高発現が報告されている細胞表面蛋白グリピカン-1(GPC1)は、増殖因子の安定化を担い胎児期の神経発達に関わる分子である。GPC1ノックアウトマウスを用いた解析では、胎児期の脳のわずかな発達遅延が認められるが、成体では異常を認めないことから、発生後の正常組織においては、発現がほとんどない、あるいは発現しているが重要な機能を持たないと考えられている。したがって、GPC1は固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法の有望な標的抗原の候補であると考えられる。

　血液腫瘍と異なり固形腫瘍は強い免疫抑制性の微小環境を有し、生体に備わる抗腫瘍免疫応答から逃避することで、腫瘍の増殖に寄与している。様々な免疫抑制機構が知られているが、なかでも腫瘍に発現するPD-L1と活性化T細胞上に発現するPD-1の結合を介した抗腫瘍T細胞の抑制機構が重要であることが明らかになってきた。実際に、抗PD-1抗体による内在性抗腫瘍T細胞の抑制解除により様々な固形腫瘍で、奏功する例は限られているものの高い治療効果が認められている。人工抗腫瘍T細胞であるCAR-T細胞においても、固形腫瘍に浸潤し、内在性抗腫瘍T細胞同様にPD-L1/PD-1分子を介した抑制を受けると考えられることから、抗PD-1抗体とCAR-T細胞療法を併用することにより、固形腫瘍に対してより有効な複合免疫療法となると期待される。

　そこで本研究では、ヒト固形腫瘍に対するGPC1を標的としたCAR-T細胞療法およびCAR-T細胞療法と抗PD-1抗体併用による複合免疫療法を開発することを目的として、以下の検討を行った。まず、ヒトおよびマウスGPC1に共親和性を有する抗GPC1抗体を作製し、それをもとに、抗GPC1CARベクターを構築した(第1章)。次に、抗GPC1ヒトCAR-T細胞を作製し、in vitro解析および異種移植マウスモデル解析により、ヒト腫瘍に対する抗腫瘍活性を検証した(第2章)。最後に、抗GPC1マウスCAR-T細胞を作製し、同種移植マウスモデルでの解析により、副作用、内在性免疫への作用、抗PD-1抗体との併用効果を検証した(第3章)。

　第1章では、抗GPC1CARベクターを構築した。まず、ニワトリを宿主に用いてヒトおよびマウスGPC1に共親和性を有するニワトリ抗GPC1抗体を作製した。作製した抗体を用いて、ヒトGPC1自然発現ヒト食道扁平上皮癌組織、マウスGPC1強制発現マウス大腸癌細胞株組織、ヒトおよびマウス全身正常組織の免疫染色をした結果、ヒトおよびマウスGPC1発現腫瘍組織では強い染色像を認めたが、正常組織では明らかな染色陽性像は認められなかった。次に、本抗体をもとに抗GPC1CARレトロウイルスベクターを構築した。リーダーシークエンスにヒトCD8α由来配列を用い、抗GPC1抗体の可変領域配列(重鎖、軽鎖)をリンカーでつなぎ一本鎖抗体配列を作製し、その下流に、ヒトCD28、ヒトCD3ζ配列を配置した抗GPC1CAR配列をレトロウイルスベクター(pMS3-F)に組み込むことで、抗GPC1CARレトロウイルスベクターを構築することができた。ヒトおよびマウスGPC1に共親和性を有する抗体を取得できたことで、ヒト腫瘍移植マウスモデル、マウス腫瘍移植マウスモデル双方で、同一の抗体由来のCAR-T細胞による副作用および抗腫瘍活性を評価できると考えられた。免疫染色の結果より、作製した抗GPC1抗体はヒト正常組織に対する反応性を認めず、本抗体をもとにしたCAR-T細胞が副作用なくヒト患者に投与できる可能性が示された。

　第2章では、抗GPC1ヒトCAR-T細胞のGPC1発現ヒト腫瘍に対する抗腫瘍活性を検討した。健常人末梢血単核球を抗CD3抗体(50ng/ml)を用いて48時間刺激した後、抗GPC1CARレトロウイルスベクターにより抗GPC1CARを遺伝子導入した。FACS解析によりCAR発現率を解析した結果、約50%のT細胞上にCAR発現を認めた。次に、ヒトGPC1強制発現ヒト肺癌細胞株(LK2-hGPC1)およびGPC1自然発現ヒト食道扁平上皮癌細胞株(TE14)との共培養法による抗原特異的サイトカイン産生能およびCr51リリースアッセイによる細胞傷害活性の評価を行ったところ、抗GPC1ヒトCAR-T細胞がGPC1特異的IFNγ産生能、細胞傷害活性を有することが示された。重度免疫不全NOGマウスにTE14を移植し異種移植マウスモデルを作製し、これに抗GPC1ヒトCAR-T細胞を投与したところ、有意な腫瘍縮小を認めた(n=5)。その後、腫瘍縮小過程でT細胞を投与したマウスは移植片対宿主病による削痩、致死に至った。作製したCAR-T細胞はヒト患者由来のGPC1自然発現細胞株に対して抗腫瘍効果を示したことから、GPC1陽性ヒト固形腫瘍患者に対して、十分な抗腫瘍効果が期待されると考えられた。しかし、異種移植マウスモデルでは、投与したヒトT細胞がマウス正常組織を認識することによる移植片対宿主病を生じ、副作用の評価はできなかった。

　第3章では、同種移植マウスモデルを用い、CAR-T細胞療法のマウス腫瘍に対する抗腫瘍効果ならびに副作用、内在性免疫への作用、抗PD-1抗体との併用による効果について検討した。C57BL/6マウス脾臓細胞をコンカナバリンA(2.5mg/ml)を用い24時間刺激した後、抗GPC1CARレトロウイルスベクターにより遺伝子導入をした。FACS解析により、70%以上のT細胞上にCARの発現を認めた。マウスGPC1強制発現マウス大腸癌細胞株(MC38-mGPC1)を標的に、第2章同様の評価を行った結果、抗GPC1マウスCAR-T細胞はGPC1特異的IFNγ産生能、細胞傷害活性を有することが示された。次に、C57BL/6マウスにMC38-mGPC1またはマウスGPC1強制発現マウス肉腫細胞株(MCA205-mGPC1)を移植し作製した同種移植マウスモデルに、抗GPC1マウスCAR-T細胞を投与した。その結果、MC38-mGPC1移植マウス(n=5)、MCA205-mGPC1移植マウス(n=5)ともに有意な抗腫瘍効果を認め、MCA205-mGPC1移植マウスではCAR-T細胞投与後10日前後で腫瘍の消失に至った(4/5匹)。CAR-T細胞を投与したマウスの症状、全身臓器のHE染色解析を行った結果、明らかな副作用は認められなかった。

　次に、CAR-T細胞の内在性抗腫瘍免疫への作用を検証するために、MC38-mGPC1に内在するGPC1以外の腫瘍抗原(gp70)エピトープペプチドとマウス腫瘍内T細胞を共培養した。その結果、CAR-T細胞投与マウス由来T細胞は、コントロールT細胞投与マウス由来T細胞に比べ、有意にIFNγ産生能が増加していた。次に、CAR-T細胞、内在性T細胞上のPD-1分子のFACS解析を行ったところ、50%以上の分画で発現を認めた。最後に、MC38-mGPC1を移植したマウスにCAR-T細胞を投与した後、抗PD-1抗体を投与したところ、抗PD-1抗体単独投与群では抗腫瘍効果を認めなかったが、併用群ではCAR-T細胞単独投与群に比べ、有意な腫瘍縮小を認め、併用群のみで半数のマウス(2/5匹)が腫瘍消失に至った。抗GPC1マウスCAR-T細胞は移植腫瘍を完全に消失させる強い抗腫瘍活性を示し、全身臓器における副作用を認めなかったことから、GPC1陽性ヒト固形腫瘍患者に対しても、副作用なく強い抗腫瘍効果が期待できると考えられた。さらに、CAR-T細胞投与により抗原拡大を引き起こし、内在性腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫応答が増強したことから、今回開発したCAR-T細胞療法は、標的抗原発現の不均一な固形腫瘍においても、様々な腫瘍抗原を認識する内在性の抗腫瘍免疫の増強を介した治療効果も期待できると考えられた。また、CAR-T細胞療法抵抗性モデル(MC38-mGPC1移植モデル)の検証により増強された内在性抗腫瘍T細胞およびCAR-T細胞に発現するPD-1を標的に、抗PD-1抗体を併用することで相乗的抗腫瘍作用を示すことが明らかとなった。

　以上より、今回開発した抗GPC1CAR-T細胞は、GPC1陽性ヒト固形腫瘍患者に対して、副作用なく抗腫瘍効果が得られる治療法になりうることが示唆された。さらに、CAR-T細胞療法と抗PD-1抗体併用による複合免疫療法は固形腫瘍に対して有効な治療法になると考えられた。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1) Ian F. Tannock, Richard P. Hill, Robert G. Bristow LH. Basic Science of Oncology. (McGraw-Hill Education).

2) Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N. Engl. J. Med. 363: 711–723, 2010.

3) Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N. Engl. J. Med. 366: 2443–2454, 2012.

4) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 373: 123–135, 2015.

5) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 373: 1803–1813, 2015.

6) Powles T, Eder JP, Fine GD, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 515: 558–562, 2014.

7) Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 33: 4015–22, 2015.

8) Gibson J. Anti-PD-L1 for metastatic triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 16: e264, 2015.

9) Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet. Oncol. 17: 717–26, 2016.

10) Ribas A & Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 359: 1350–1355, 2018.

11) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348: 124–8, 2015.

12) Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. N. Engl. J. Med. 371: 2189–2199, 2014.

13) Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515: 568–71, 2014.

14) Kato D, Yaguchi T, Iwata T, et al. Prospects for personalized combination immunotherapy for solid tumors based on adoptive cell therapies and immune checkpoint blockade therapies. Japanese J. Clin. Immunol. 40: 68–77, 2017.

15) Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N. Engl. J. Med. 371: 1507–1517, 2014.

16) Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 385: 517–28, 2015.

17) Morgan RA, Yang JC, Kitano M, et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol. Ther. 18: 843–51, 2010.

18) Klebanoff CA, Rosenberg SA & Restifo NP. Prospects for gene-engineered T cell immunotherapy for solid cancers. Nat. Med. 22: 26–36, 2016.

19) Yaguchi T & Kawakami Y. Cancer-induced heterogeneous immunosuppressive tumor microenvironments and their personalized modulation. Int. Immunol. 28: 393–9, 2016.

20) Albini A & Sporn MB. The tumour microenvironment as a target for chemoprevention. Nat. Rev. Cancer 7: 139–147, 2007.

21) Jen Y-HL, Musacchio M & Lander AD. Glypican-1 controls brain size through regulation of fibroblast growth factor signaling in early neurogenesis. Neural Dev. 4: 33, 2009.

22) Hara H, Takahashi T, Serada S, et al. Overexpression of glypican-1 implicates poor prognosis and their chemoresistance in oesophageal squamous cell carcinoma. Br. J. Cancer 115: 66–75, 2016.

23) Duan L, Hu X, Feng D, et al. GPC-1 may serve as a predictor of perineural invasion and a prognosticator of survival in pancreatic cancer. Asian J. Surg. 36: 7–12, 2013.

24) Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, et al. Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature 523: 177–182, 2015.

25) Su G, Meyer K, Nandini CD, et al. Glypican-1 is frequently overexpressed in human gliomas and enhances FGF-2 signaling in glioma cells. Am. J. Pathol. 168: 2014–26, 2006.

26) Amatya VJ, Kushitani K, Kai Y, et al. Glypican-1 immunohistochemistry is a novel marker to differentiate epithelioid mesothelioma from lung adenocarcinoma. Mod. Pathol. 31: 809–815, 2018.

27) Matsuda K, Maruyama H, Guo F, et al. Glypican-1 is overexpressed in human breast cancer and modulates the mitogenic effects of multiple heparin-binding growth factors in breast cancer cells. Cancer Res. 61: 5562–9, 2001.

28) Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99: 12293–7, 2002.

29) Harada E, Serada S, Fujimoto M, et al. Glypican-1 targeted antibody-based therapy induces preclinical antitumor activity against esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget 8: 24741–24752, 2017.

30) Matsuzaki S, Serada S, Hiramatsu K, et al. Anti-glypican-1 antibody-drug conjugate exhibits potent preclinical antitumor activity against glypican-1 positive uterine cervical cancer. Int. J. cancer 142: 1056–1066, 2018.

31) Siegler EL & Wang P. Preclinical Models in Chimeric Antigen Receptor– Engineered T-Cell Therapy. Hum. Gene Ther. 29: 534–546, 2018.

32) Delahaut P. Immunisation – Choice of host, adjuvants and boosting schedules with emphasis on polyclonal antibody production. Methods 116: 4–11, 2017.

33) Walker AJ, Majzner RG, Zhang L, et al. Tumor Antigen and Receptor Densities Regulate Efficacy of a Chimeric Antigen Receptor Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase. Mol. Ther. 25: 2189–2201, 2017.

34) James SE, Greenberg PD, Jensen MC, et al. Mathematical Modeling of Chimeric TCR Triggering Predicts the Magnitude of Target Lysis and Its Impairment by TCR Downmodulation. J. Immunol. 184: 4284–4294, 2010.

35) Hollyman D, Stefanski J, Przybylowski M, et al. Manufacturing validation of biologically functional T cells targeted to CD19 antigen for autologous adoptive cell therapy. J. Immunother. 32: 169–80, 2009.

36) Gross G, Waks T & Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86: 10024–8, 1989.

37) Morsut L, Roybal KT, Xiong X, et al. Engineering Customized Cell Sensing and Response Behaviors Using Synthetic Notch Receptors. Cell 164: 780–91, 2016.

38) Wu C-Y, Roybal KT, Puchner EM, et al. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor. Science (80-. ). 350: aab4077-aab4077, 2015.

39) Zhong X-S, Matsushita M, Plotkin J, et al. Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bcl-XL activation and CD8+ T cell-mediated tumor eradication. Mol. Ther. 18: 413–20, 2010.

40) Zhao Y, Wang QJ, Yang S, et al. A herceptin-based chimeric antigen receptor with modified signaling domains leads to enhanced survival of transduced T lymphocytes and antitumor activity. J. Immunol. 183: 5563–74, 2009.

41) Milone MC, Fish JD, Carpenito C, et al. Chimeric Receptors Containing CD137 Signal Transduction Domains Mediate Enhanced Survival of T Cells and Increased Antileukemic Efficacy In Vivo. Mol. Ther. 17: 1453–1464, 2009.

42) Lim WA & June CH. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell 168: 724–740, 2017.

43) Gao H, Li K, Tu H, et al. Development of T cells redirected to glypican-3 for the treatment of hepatocellular carcinoma. Clin. Cancer Res. 20: 6418–28, 2014.

44) Kishton RJ, Sukumar M & Restifo NP. Metabolic Regulation of T Cell Longevity and Function in Tumor Immunotherapy. Cell Metab. 26: 94–109, 2017.

45) Gurusamy D, Clever D, Eil R, et al. Novel “Elements” of Immune Suppression within the Tumor Microenvironment. Cancer Immunol. Res. 5: 426–433, 2017.

46) Eil R, Vodnala SK, Clever D, et al. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function. Nature 537: 539–543, 2016.

47) Liu M, Wang X, Wang L, et al. Targeting the IDO1 pathway in cancer: from bench to bedside. J. Hematol. Oncol. 11: 100, 2018.

48) Mellor AL & Munn DH. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat. Rev. Immunol. 4: 762–74, 2004.

49) Carpenito C, Milone MC, Hassan R, et al. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106: 3360–5, 2009.

50) Hudecek M, Lupo-Stanghellini M-T, Kosasih PL, et al. Receptor affinity and extracellular domain modifications affect tumor recognition by ROR1-specific chimeric antigen receptor T cells. Clin. Cancer Res. 19: 3153–64, 2013.

51) Jensen MC & Riddell SR. Designing chimeric antigen receptors to effectively and safely target tumors. Curr. Opin. Immunol. 33: 9–15, 2015.

52) Rosenberg SA & Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 348: 62–68, 2015.

53) Chen DS & Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 39: 1–10, 2013.

54) Anderson AC, Joller N & Kuchroo VK. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation. Immunity 44: 989– 1004, 2016.

55) Sharma P & Allison JP. Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential. Cell 161: 205–214, 2015.

56) Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, et al. The mechanisms of cancer immunoescape and development of overcoming strategies. Int. J. Hematol. 93: 294–300, 2011.

57) Yaguchi T, Goto Y, Kido K, et al. Immune suppression and resistance mediated by constitutive activation of Wnt/β-catenin signaling in human melanoma cells. J. Immunol. 189: 2110–7, 2012.

58) Zelenay S, van der Veen AG, Böttcher JP, et al. Cyclooxygenase-Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity. Cell 162: 1257–70, 2015.

59) Iwai Y, Hamanishi J, Chamoto K, et al. Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway. J. Biomed. Sci. 24: 26, 2017.

60) Chinnasamy D, Yu Z, Theoret MR, et al. Gene therapy using genetically modified lymphocytes targeting VEGFR-2 inhibits the growth of vascularized syngenic tumors in mice. J. Clin. Invest. 120: 3953–3968, 2010.

61) Tran E, Chinnasamy D, Yu Z, et al. Immune targeting of fibroblast activation protein triggers recognition of multipotent bone marrow stromal cells and cachexia. J. Exp. Med. 210: 1125–35, 2013.

62) Louis CU, Savoldo B, Dotti G, et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood 118: 6050–6, 2011.

63) Brown CE, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N. Engl. J. Med. 375: 2561–2569, 2016.

64) Beatty GL, Haas AR, Maus M V., et al. Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor mRNA-Engineered T Cells Induce Antitumor Activity in Solid Malignancies. Cancer Immunol. Res. 2: 112–120, 2014.

65) Busch DH, Fräßle SP, Sommermeyer D, et al. Role of memory T cell subsets for adoptive immunotherapy. Semin. Immunol. 28: 28–34, 2016.

66) Gattinoni L, Klebanoff CA & Restifo NP. Paths to stemness: building the ultimate antitumour T cell. Nat. Rev. Cancer 12: 671–684, 2012.

67) Beatty GL, Haas AR, Maus M V, et al. Mesothelin-specific chimeric antigen receptor mRNA-engineered T cells induce anti-tumor activity in solid malignancies. Cancer Immunol. Res. 2: 112–20, 2014.

68) Kamphorst AO, Wieland A, Nasti T, et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent. Science. 355: 1423–1427, 2017.

69) Hui E, Cheung J, Zhu J, et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition. Science. 355: 1428–1433, 2017.

70) Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat. Med. 24: 563–571, 2018.

71) O’Rourke DM, Nasrallah MP, Desai A, et al. A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Sci. Transl. Med. 9: eaaa0984, 2017.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る