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バソインヒビンの受容体、機能探索及びリン酸化プロラクチン生成機序の解明

諸星 和紀 明治大学

2021.01.01

概要

研究背景と目的
　プロラクチンとは（Prolactin: PRL）とは、主に脳下垂体前葉に存在するPRL産生細胞で合成、分泌される分子量約23kDaのペプチドホルモンである。主な作用として乳汁の合成、乳腺の発達、妊娠の維持等が知られているが、その他に恒常性を維持する機能を中心に300を超える機能が報告されている。PRLはプロテアーゼ切断、リン酸化、糖付加等、様々な翻訳後修飾を受けることが知られており、修飾を受け構造が変化したPRLを異型PRLと呼ぶ。PRLの多岐にわたる作用はこの異型PRLの存在が一因になっていると考えられている。本研究では特にプロテアーゼ切断、リン酸化を受けた異型PRLに着目し研究を行った。
　バソインヒビン（Vasoinhibin: Vi）とは、PRLがプロテアーゼによって切断されたN末端側11-18kDaの異型PRLである。Viは血管内皮細胞に対し、細胞遊走や増殖の抑制、アポトーシス誘導作用を持ち、一酸化窒素の産生を抑制することで血管拡張を抑制する機能がある。Viのもつ抗血管新生作用が周産期心筋症という妊娠関連疾患に関与している可能性が報告されている。
　周産期心筋症(Peripartum cardiomyopathy: PPCM)とは、心疾患の既往がない女性が妊娠、出産を機に突然心不全を発症する妊娠関連疾患である。心不全に見られる全身浮腫や呼吸困難を主な病態とし、心臓の形態は拡張型心筋症と似た左心室の肥大、拡張、重症患者では線維化が起こる。妊娠、出産による心臓への負荷が発症原因であると考えられているが、詳しい発症原因は不明である。しかし、近年、ViがPPCMに関与することが報告されている。PPCM患者の血中では健常妊娠女性よりも多くのViが検出されており、また、PPCM患者にPRL抑制処置を施すと心不全の症状が回復することが報告されている。また、モデルマウスを用いた実験も行われており、酸化ストレスから心臓を保護するシグナル伝達性転写因子（STAT3）を心筋特異的にノックアウトしたマウスでは、妊娠出産を経験するとPPCM様の心筋症を発症することが報告されている。このマウスではSTAT3欠損により、心筋の酸化ストレスが上昇し、プロテアーゼであるカテプシンD（CathD）が増加、活性化する。このCathDによりPRLがViへと切断され、Viが心臓の微小循環を傷害することで心筋症を引き起こす可能性を示した。
　リン酸化PRLとは(Phosphorylated PRL: PPRL)はリン酸化酵素によりリン酸化されたPRLの総称である。リン酸化部位やPPRL量は種特異性があるとされており、現在までにマウス、ラット、ヒト等で同定されている。PPRLの生理作用として、PRLに対して、アンタゴニストとして作用することが報告されている。また、近年、癌細胞に対する作用が報告されており、前立腺癌細胞のアポトーシス誘導、乳がん細胞において細胞増殖を阻害すること等が報告されている。
　以上のように、PRLはその異型性により多岐に渡る作用を有している。しかし、現在までに異型PRLの解明されていない受容体や生成機序、機能が多くあると考えられる。そこで、本研究ではViの受容体探索、新たな機能の解明、PPRLの生成機序の解明を目的とした。

第一章: バソインヒビンの受容体探索
　ViはPRLがプロテアーゼ切断されることで生成されるが、PRL受容体への結合力が弱く、PRLと同様のシグナル伝達は起こらないと考えられている。このことからVi特異的な受容体の存在が示唆されている。本章ではViの受容体としてインテグリンを候補に挙げ、その結合能や作用への関与を解析することを目的とした。
　Viとインテグリンとの結合を確認する為、Viとインテグリンβ1、α5β1、α1β1、αvβ3を用いて固相結合解析により結合能を確認した。その結果、全てのインテグリンでViとの結合が確認された。固相結合解析において、最も高い結合強度が確認されたインテグリンα5β1とViの結合を再度確認する為、インテグリンα5β1、Vi、インテグリン抗体を用いた共免疫沈降を行った。Viとインテグリンα5β1をプリインキュベートし、インテグリン抗体で免疫沈降を行った後、PRL抗体を用いたwestern blottingで検出した。その結果、Viとインテグリンα5β1が結合することを示した。Viと結合することが明らかとなったインテグリンα5β1が、細胞におけるViの作用発現に関与しているかを確認する為、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いた免疫中和実験を行った。Viを添加する前のHUVECに対し、インテグリンα5β1抗体を添加し、培養することでインテグリンα5β1の中和を行った。中和されたHUVECにViを加え24h培養した後にTUNEL法によりアポトーシス陽性細胞率を確認した。その結果、Viにより増加するアポトーシス陽性細胞率がインテグリンα5β1の中和により有意に低下することが確認された。
　本章ではインテグリンα5β1がViの受容体である可能性を示した。また、内皮細胞においてViはインテグリンα5β1を介してアポトーシス誘導作用を発現することを明らかにした。また、インテグリンアイソフォームであるインテグリンα1β1、αvβ3との結合も確認された。Viは血管新生に関する作用を中心に数多くの作用を持つことが報告されている。このことから、Viは一種類のインテグリンにのみ結合するのではなく、複数のインテグリンに結合することで、多岐に渡る作用のシグナル伝達を引き起こしている可能性が考えられる。

第二章: 心臓線維芽細胞におけるバソインヒビンの影響解析
　PPCMの症状は主に全身浮腫や呼吸困難などが挙げられるが、一部のPPCM患者では心臓の線維化が起こることが報告されている。心臓の線維化は心室中に異常なコラーゲン蓄積が見られる症状である。この心臓の線維化には線維芽細胞の活性型である筋線維芽細胞が関与していることが知られている。また、線維芽細胞の活性化の主要因子としてTransforming growth factor-β(TGF-β)が報告されている。しかし、周産期心筋症患者の血中ではTGF-β量が健常妊娠女性と比較して増加しないことが報告されている。つまり、PPCMにおける線維化はTGF-βを介さない機序であることが考えられる。このことから本章ではViの心臓線維芽細胞に対する影響を解析することを目的とした。
　Viが心臓線維芽細胞の活性化に関与するかを確認する為、50nMのViを含む培地で24、48時間培養した心臓線維芽細胞の遺伝子発現をReal Time PCRで確認した。活性化マーカーとして用いられるα-Smooth Muscle Actin(α-SMA)の発現量を確認した。その結果、Viにより心臓線維芽細胞における活性化マーカーの発現量は約1.4倍に増加した。また、TGF-βの関与を確認する為、同様にReal Time PCRでTGF-βの遺伝子発現量を確認した。その結果、ViによりTGF-βの発現量に変化は起きなかった。また、コラーゲン産生遺伝子であるcollagen-Ⅰ(Col-Ⅰ)、collagen-Ⅲ（Col-Ⅲ）、コラーゲン編成に関与するMatrix Metalloproteinase(MMP)、その阻害剤であるTissue inhibitors of metalloproteinase(TIMP)遺伝子発現に対するViの影響もReal Time PCRで確認した。その結果、ViはCol-Ⅰ、MMP、TIMPの遺伝子発現量に影響を与えなかった。しかし、ViはCol-Ⅲの発現量を有意に低下させた。また、PPCM患者血中においてTGF-β非依存的に線維化を誘導することが報告されているInterleukin-6(IL-6)が有意に増加していることから、線維芽細胞におけるViのIL-6発現に対する影響をReal Time PCRで確認した。その結果、線維芽細胞においてViはIL-6発現を有意に増加させた。
　本章ではViが心臓線維芽細胞の分化マーカー発現量を有意に増加させ、TGF-β発現には影響を与えないことを示した。このことから、ViはTGF-β非依存的に心臓線維芽細胞の活性化を引き起こす可能性を示した。また、ViはTGF-β非依存的に線維化を誘導するIL-6の発現量を有意に増加させることを示した。このことから、Viによる心臓線維芽細胞の活性化はViにより増加したIL-6を介して引き起こされる可能性が示唆された。

第三章: リン酸化プロラクチンの産生機序解明
　当研究室の過去の研究において、エストロゲンを投与したマウス下垂体中でリン酸化PRLが同定された。現在までにp21 activated kinase2（PAK2）やprotein kinase A(PKA)がPRLのリン酸化酵素であるとの報告があるが、これらの結果は細胞外における結果であり、実際に細胞内でリン酸化を担っているかの確認はされていない。このことから本章では、エストロゲンを投与したマウス下垂体内におけるリン酸化酵素とリン酸化PRLの関係性を解明することを目的とした。
　下垂体内におけるPRLとリン酸化酵素の局在を確認する為、エストロゲン投与マウス下垂体を用いて免疫染色を行った。その結果、PRLとPAK2の共局在は確認されたが、PRLとPKAの共局在は確認されなかった。エストロゲン投与によりPAK2の遺伝子及びタンパク発現量に変化があるかを確認する為、エストロゲン投与マウス下垂体中におけるPAK2発現量をreal time PCRおよびwestern blottingで確認した。その結果、PAK2の遺伝子、タンパク発現量のエストロゲンによる増加は見られなかったが、活性型PAK2の比率の上昇が見られた。次に、細胞内におけるエストロゲンとPAK2によりPRLのリン酸化の関係性を明らかにするため、下垂体初代培養細胞にPAK2siRNA（siPAK2）を導入することでPAK2をノックダウンし、その細胞にエストロゲンを投与した際のリン酸化PRL量を二次元電気泳動により確認した。その結果、siPAK2を導入した細胞においてエストロゲン投与によるPRLのリン酸化が有意に減少していた。次にPAK2の活性化因子として知られるRac1、cdc42の発現に対するエストロゲンの影響を確認する為、エストロゲン投与マウス下垂体におけるRac1、cdc42の発現をwestern blottingで確認した。その結果、エストロゲンによりcdc42の発現増加が確認された。
　本章ではマウス下垂体においてエストロゲン誘導性PRLのリン酸化がPAK2を介して引き起こされることを示した。また、リン酸化酵素であるPAK2はその量ではなく、活性化PAK2比率が重要であることも示唆した。加えて、そのPAK2の活性化はcdc42によるものである可能性も示した。

総括
　本研究では異型PRLの受容体探索、新規作用、産生機序の解明を行った。PRLは自身の特徴である異型性や異所性により300を超える機能を持つと考えられている。また、数多くの異型PRLは作用が明らかになっているが、生体内での存在意義の不明なものも多い。これら異型PRLの受容体や産生機序、新たな機能が明らかになることは生体内での存在意義を明らかにするために重要であると考えられる。

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参考文献

Aramburo C, Montiel JL, Proudman JA, Berghman LR, Scanes CG. 1992. Phosphorylation of prolactin and growth-hormone. Journal of Molecular Endocrinology 8:183-191.

Arany Z, Elkayam U. 2016. Peripartum Cardiomyopathy. Circulation 133:1397-1409.

Bajou K, et al. 2014. PAI-1 mediates the antiangiogenic and profibrinolytic effects of 16K prolactin (vol 20, pg 741, 2014). Nature Medicine 20:1217-1217.

Baldocchi RA, Tan L, Hom YK, Nicoll CS. 1995. Comparison of the ability of normal mouse mammary tissues and mammary adenocarcinoma to cleave rat prolactin. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 208:283-287.

Baldocchi RA, Tan L, King DS, Nicoll CS. 1993. Mass-spectrometric analysis of the fragments produced by cleavage and reduction of rat prolactin - evidence that the cleaving enzyme is cathepsin-d. Endocrinology 133:935-938.

Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. 2015. New insights in prolactin: pathological implications. Nature Reviews Endocrinology 11:265-275.

Bernichtein S, Touraine P, Goffin V. 2010. New concepts in prolactin biology. Journal of Endocrinology 206:1-11.

Berry TU. 2003. Encyclopedia of hormones. Library Journal 128:68-68.

Binart N, Bachelot A, Bouilly J. 2010. Impact of prolactin receptor isoforms on reproduction. Trends in Endocrinology and Metabolism 21:362-368.

Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, Binart N, Kelly PA. 1998. Prolactin (PRL) and its receptor: Actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocrine Reviews 19:225-268.

Bollen IAE, Van Deel ED, Kuster DWD, Van Der Velden J. 2015. Peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy: different at heart. Frontiers in Physiology 5 (art. 531).

Borza CM, Pozzi A, Borza DB, Pedchenko V, Hellmark T, Hudson BG, Zent R. 2006. Integrin alpha 3 beta 1, a Novel Receptor for alpha 3(IV) noncollagenous domain and a trans-dominant inhibitor for integrin alpha v beta 3. Journal of Biological Chemistry 281:20932-20939.

Brar SS, Khan SS, Sandhu GK, Jorgensen MB, Parikh N, Hsu JWY, Shen AYJ. 2007. Incidence, mortality, and racial differences in peripartum cardiomyopathy. American Journal of Cardiology 100:302-304.

Brasier AR. 2010. The nuclear factor-kappa B-interleukin-6 signalling pathway mediating vascular inflammation. Cardiovascular Research 86:211-218.

Brooks CL, Kim BG, Aphale P, Kleeman BE, Johnson GC. 1990. Phosphorylated variant of bovine prolactin. Molecular and Cellular Endocrinology 71:117-123.

Bultmann BD, Klingel K, Nabauer M, Wallwiener D, Kandolf R. 2005. High prevalence of viral genomes and inflammation in peripartum cardiomyopathy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 193:363-365.

Caron MG, Beaulieu M, Raymond V, Gagne B, Drouin J, Lefkowitz RJ, Labrie F. 1978. Dopaminergic receptors in anterior-pituitary gland - correlation of h-3 dihydroergocryptine binding with dopaminergic control of prolactin-release. Journal of Biological Chemistry 253:2244-2253.

Chen TJ, Kuo CB, Tsai KF, Liu JW, Chen DY, Walker AM. 1998. Development of recombinant human prolactin receptor antagonists by molecular mimicry of the phosphorylated hormone. Endocrinology 139:609-616.

Clapp C. 1987. Analysis of the proteolytic cleavage of prolactin by the mammary-gland and liver of the rat - characterization of the cleaved and 16k forms. Endocrinology 121:2055-2064.

Clapp C, Aranda J, Gonzalez C, Jeziorski MC, de la Escalera GM. 2006. Vasoinhibins: endogenous regulators of angiogenesis and vascular function. Trends in Endocrinology and Metabolism 17:301-307.

Clapp C, Sears PS, Nicoll CS. 1989. Binding-studies with intact rat prolactin and a 16k fragment of the hormone. Endocrinology 125:1054- 1059.

Clapp C, Thebault S, de la Escalera GM. 2008. Role of prolactin and vasoinhibins in the regulation of vascular function in mammary gland. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 13:55-67.

Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De la Escalera GM. 2009. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiological Reviews 89:1177-1215.

Clapp C, Weiner RI. 1992. A specific, high-affinity, saturable binding- site for the 16-kilodalton fragment of prolactin on capillary endothelial-cells. Endocrinology 130:1380-1386.

Compton MM, Witorsch RJ. 1984. Proteolytic degradation and modification of rat prolactin by subcellular-fractions of the rat ventral prostate-gland. Endocrinology 115:476-484.

Cooke NE, Coit D, Shine J, Baxter JD, Martial JA. 1981. Human-prolactin - cdna structural-analysis and evolutionary comparisons. Journal of Biological Chemistry 256:4007-4016.

Cooke NE, Coit D, Weiner RI, Baxter JD, Martial JA. 1980. Structure of cloned dna complementary to rat prolactin messenger-rna. Journal of Biological Chemistry 255:6502-6510.

Corbacho AM, de las Escalera GM, Clapp C. 2002. Roles of prolactin and related members of the prolactin/growth hormone/placental lactogen family in angiogenesis. Journal of Endocrinology 173:219-238.

Corbacho AM, Macotela Y, Nava G, Torner L, Duenas Z, Noris G, Morales MA, de la Escalera GM, Clapp C. 2000. Human umbilical vein endothelial cells express multiple prolactin isoforms. Journal of Endocrinology 166:53-62.

Cruz-Soto ME, et al. 2009. Cathepsin D Is the Primary Protease for the Generation of Adenohypophyseal Vasoinhibins: Cleavage Occurs within the Prolactin Secretory Granules. Endocrinology 150:5446-5454.

Cucoranu I, Clempus R, Dikalova A, Phelan PJ, Ariyan S, Dikalov S, Sorescu D. 2005. NAD(P)H oxidase 4 mediates transforming growth factor-beta 1-induced differentiation of cardiac fibroblasts into myofibroblasts. Circulation Research 97:900-907.

Demakis JG, Rahimtoola SH, Sutton GC, Meadows WR, Szanto PB, Tobin JR, Gunnar RM. 1971. Natural course of peripartum cardiomyopathy. Circulation 44:1053-+.

Dhanabal M, Ramchandran R, Waterman MJF, Lu H, Knebelmann B, Segal M, Sukhatme VP. 1999. Endostatin induces endothelial cell apoptosis. Journal of Biological Chemistry 274:11721-11726.

Digtyar AV, Pozdnyakova NV, Feldman NB, Lutsenko SV, Severin SE. 2007. Endostatin: Current concepts about its biological role and mechanisms of action. Biochemistry-Moscow 72:235-246.

Du LL, Wu W. 2012. A mimic of phosphorylated prolactin induces apoptosis by activating AP-1 and upregulating p21/waf1 in human prostate cancer PC3 cells. Oncology Letters 4:1064-1068.

Emanuele NV, Jurgens JK, Halloran MM, Tentler JJ, Lawrence AM, Kelley MR. 1992. The rat prolactin gene is expressed in brain-tissue - detection of normal and alternatively spliced prolactin messenger- rna. Molecular Endocrinology 6:35-42.

Erdmann S, Ricken A, Merkwitz C, Struman I, Castino R, Hummitzsch K, Gaunitz F, Isidoro C, Martial J, Spanel-Borowski K. 2007. The expression of prolactin and its cathepsin D-mediated cleavage in the bovine corpus luteum vary with the estrous cycle. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 293:E1365-E1377.

Faust PL, Kornfeld S, Chirgwin JM. 1985. Cloning and sequence-analysis of cdna for human cathepsin-d. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82:4910-4914.

Ferrara N, Clapp C, Weiner R. 1991. The 16k fragment of prolactin specifically inhibits basal or fibroblast growth-factor stimulated growth of capillary endothelial-cells. Endocrinology 129:896-900.

Floquet N, Pasco S, Ramont L, Derreumaux P, Laronze JY, Nuzillard JM, Maquart FX, Alix AJP, Monboisse JC. 2004. The antitumor properties of the alpha 3(IV)-(185-203) peptide from the NC1 domain of type IV collagen (tumstatin) are conformation-dependent. Journal of Biological Chemistry 279:2091-2100.

Forster O, Hilfiker-Kleiner D, Ansari AA, Sundstrom JB, Libhaber E, Tshani W, Becker A, Yip A, Klein G, Sliwa K. 2008. Reversal of IFN- gamma, oxLDL and prolactin serum levels correlate with clinical improvement in patients with peripartum cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure 10:861-868.

Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. 2000. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiological Reviews 80:1523- 1631.

Garcia C, et al. 2008. Vasoinhibins prevent retinal vasopermeability associated with diabetic retinopathy in rats via protein phosphatase 2A-dependent eNOS inactivation. Journal of Clinical Investigation 118:2291-2300.

Garcia C, Nunez-Anita RE, Thebault S, Zamarripa DA, Jeziorsky MC, de la Escalera GM, Clapp C. 2014. Requirement of phosphorylatable endothelial nitric oxide synthase at Ser-1177 for vasoinhibin- mediated inhibition of endothelial cell migration and proliferation in vitro. Endocrine 45:263-270.

Garcia-Mata R, Burridge K. 2007. Catching a GEF by its tail. Trends in Cell Biology 17:36-43.

Ge GX, Fernandez CA, Moses MA, Greenspan DS. 2007. Bone morphogenetic protein 1 processes prolactin to a 17-kDa antiangiogenic factor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104:10010-10015.

Ghosh S, May MJ, Kopp EB. 1998. NF-kappa B and rel proteins: Evolutionarily conserved mediators of immune responses. Annual Review of Immunology 16:225-260.

Gonzalez C, et al. 2007. Elevated vasoinhibins may contribute to endothelial cell dysfunction and low birth weight in preeclampsia. Laboratory Investigation 87:1009-1017.

Greenan JR, Balden E, Ho TWC, Walker AM. 1989. Biosynthesis of the secreted 24-k isoforms of prolactin. Endocrinology 125:2041-2048.

Guzman EA, Langowski JL, De Guzman A, Muller HK, Walker AM, Owen LB. 2008. S179D prolactin diminishes the effects of UV light on epidermal gamma delta T cells. Molecular and Cellular Endocrinology 280:6-12.

Haghikia A, et al. 2013. Phenotyping and outcome on contemporary management in a German cohort of patients with peripartum cardiomyopathy. Basic Research in Cardiology 108 (art. 366).

Halkein J, et al. 2013. MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy. Journal of Clinical Investigation 123:2143-2154.

Harigaya T, Komori M, Kawakami T, Watanabe H, Abe M. 1997. Expression of prolactin gene in mouse placenta during late pregnancy: Detection of mRNA and its translation product. Endocrine Journal 44:155-161.

Hilfiker-Kleiner D, et al. 2007. A cathepsin D-cleaved 16 kDa form of prolactin mediates postpartum cardiomyopathy. Cell 128:589-600.

Hinz B, Celetta G, Tomasek JJ, Gabbiani G, Chaponnier C. 2001. Alpha- smooth muscle actin expression upregulates fibroblast contractile activity. Molecular Biology of the Cell 12:2730-2741.

Ho TWC, Leong FS, Olaso CH, Walker AM. 1993. Secretion of specific nonphosphorylated and phosphorylated rat prolactin isoforms at different stages of the estrous-cycle. Neuroendocrinology 58:160-165.

Horiguchi K, Naito JI, Ishida M, Harigaya T. 2007a. The effect of estrogen on phosphorylation of prolactin in the mouse pituitary gland. Journal of Reproduction and Development 53:515-523.

Horiguchi K, Fukuta S, Yoshida M, Kosugi T, Naito JI, Ishida M, Harigaya T. 2007b Estrogen regulates the serum level of phosphorylated prolactin in mice. Journal of Reproduction and Development 53:915- 922.

Horiguchi K, Yagi S, Ono K, Nishiura Y, Tanaka M, Ishida M, Harigaya T. 2004. Prolactin gene expression in mouse spleen helper T cells. Journal of Endocrinology 183:639-646.

Horne BD, et al. 2011. Genome-Wide Significance and Replication of the Chromosome 12p11.22 Locus Near the PTHLH Gene for Peripartum Cardiomyopathy. Circulation-Cardiovascular Genetics 4:359-U363.

Humphries JD, Byron A, Humphries MJ. 2006. Integrin ligands at a glance. Journal of Cell Science 119:3901-3903.

Ishida M, Maehara M, Watanabe T, Yanagisawa Y, Takata Y, Nakajima R, Suzuki M, Harigaya T. 2014. Vasoinhibins, N-terminal mouse prolactin fragments, participate in mammary gland involution. Journal of Molecular Endocrinology 52:279-287.

Jugdutt BI. 2003. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix - When is enough enough? Circulation 108:1395-1403.

Jung JH, Traugh JA. 2005. Regulation of the interaction of Pak2 with Cdc42 via autophosphorylation of serine 141. Journal of Biological Chemistry 280:40025-40031.

Kamiya CA, Kitakaze M, Ishibashi-Ueda H, Nakatani S, Murohara T, Tomoike H, Ikeda T. 2011. Different Characteristics of Peripartum Cardiomyopathy Between Patients Complicated With and Without Hypertensive Disorders - Results From the Japanese Nationwide Survey of Peripartum Cardiomyopathy. Circulation Journal 75:1975-1981.

Kaviratne M, Hesse M, Leusink M, Cheever AW, Davies SJ, McKerrow JH, Wakefield LM, Letterio JJ, Wynn TA. 2004. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-beta independent. Journal of Immunology 173:4020-4029.

Keeler C, Dannies PS, Hodsdon ME. 2003. The tertiary structure and backbone dynamics of human prolactin. Journal of Molecular Biology 328:1105-1121.

Khurana S, Liby K, Buckley AR, Ben-Jonathan N. 1999. Proteolysis of human prolactin: Resistance to cathepsin D and formation of a nonangiostatic, C-terminal 16K fragment by thrombin. Endocrinology 140:4127-4132.

Kim BG, Brooks CL. 1993. Isolation and characterization of phosphorylated bovine prolactin. Biochemical Journal 296:41-47.

Kohmoto K, Tsunasawa S, Sakiyama F. 1984. Complete amino-acid-sequence of mouse prolactin. European Journal of Biochemistry 138:227-237.

Krown KA, Wang YF, Ho TWC, Kelly PA, Walker AM. 1992. Prolactin isoform- 2 as an autocrine growth-factor for gh3 cells. Endocrinology 131:595- 602.

Lan HY. 2011. Diverse Roles of TGF-beta/Smads in Renal Fibrosis and Inflammation. International Journal of Biological Sciences 7:1056- 1067.

Lee RCH, Walters JA, Reyland ME, Anderson SM. 1999. Constitutive activation of the prolactin receptor results in the induction of growth factor-independent proliferation and constitutive activation of signaling molecules. Journal of Biological Chemistry 274:10024- 10034.

Lee SH, Kunz L, Lin SH, Yu-Lee LY. 2007. 16-kDa prolactin inhibits endothelial cell migration by down-regulating the Ras-Tiam1-Rac1- Pak1 signaling pathway. Cancer Research 67:11045-11053.

Lee SH, et al. 2005. 16-kDa prolactin down-regulates inducible nitric oxide synthase expression through inhibition of the signal transducer and activator of transcription 1/IFN regulatory factor-1 pathway. Cancer Research 65:7984-7992.

Li YJ, Tan XY, Dai CS, Stolz DB, Wang D, Liu YH. 2009. Inhibition of Integrin-Linked Kinase Attenuates Renal Interstitial Fibrosis. Journal of the American Society of Nephrology 20:1907-1918.

Lijnen HR, Ugwu F, Bini A, Collen D. 1998. Generation of an angiostatin- like fragment from plasminogen by stromelysin-1 (MMP-3). Biochemistry 37:4699-4702.

Liu JM, et al. 2014. The Correlation between Peripartum Cardiomyopathy and Autoantibodies against Cardiovascular Receptors. Plos One 9 (art. e86770).

Macotela Y, Aguilar MB, Guzman-Morales J, Rivera JC, Zermeno C, Lopez- Barrera F, Nava G, Lavalle C, de la Escalera GM, Clapp C. 2006. Matrix metalloproteases from chondrocytes generate an antiangiogenic 16 kDa prolactin. Journal of Cell Science 119:1790-1800.

Maeshima Y, Sudhakar A, Lively JC, Ueki K, Kharbanda S, Kahn CR, Sonenberg N, Hynes RO, Kalluri R. 2002. Tumstatin, an endothelial cell-specific inhibitor of protein synthesis. Science 295:140-143.

Melendez GC, McLarty JL, Levick SP, Du Y, Janicki JS, Brower GL. 2010. Interleukin 6 Mediates Myocardial Fibrosis, Concentric Hypertrophy, and Diastolic Dysfunction in Rats. Hypertension 56:225-231.

Meuris S, Verloes A, Robyn C. 1983. Immunocytochemical localization of prolactin-like immunoreactivity in rat pancreatic-islets. Endocrinology 112:2221-2223.

Mittra I. 1980. A novel cleaved prolactin in the rat pituitary .1. biosynthesis, characterization and regulatory control. Biochemical and Biophysical Research Communications 95:1750-1759.

Nagae M, Re S, Mihara E, Nogi T, Sugita Y, Takagi J. 2012. Crystal structure of alpha 5 beta 1 integrin ectodomain: Atomic details of the fibronectin receptor. Journal of Cell Biology 197:131-140.

Nakajima R, Nakamura E, Harigaya T. 2017. Vasoinhibin, an N-terminal Prolactin Fragment, Directly Inhibits Cardiac Angiogenesis in Three- dimensional Heart Culture. Frontiers in Endocrinology 8 (art. 4).

Nermut MV, Green NM, Eason P, Yamada SS, Yamada KM. 1988. Electron- microscopy and structural model of human fibronectin receptor. Embo Journal 7:4093-4099.

Ntusi NBA, Mayosi BM. 2009. Aetiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy: A systematic review. International Journal of Cardiology 131:168-179.

Oconnell JB, Costanzonordin MR, Subramanian R, Robinson JA, Wallis DE, Scanlon PJ, Gunnar RM. 1986. Peripartum cardiomyopathy - clinical, hemodynamic, histologic and prognostic characteristics. Journal of the American College of Cardiology 8:52-56.

Oetting WS, Tuazon PT, Traugh JA, Walker AM. 1986. Phosphorylation of prolactin. Journal of Biological Chemistry 261:1649-1652.

Oga T, et al. 2009. Prostaglandin F-2 alpha receptor signaling facilitates bleomycin-induced pulmonary fibrosis independently of transforming growth factor-beta. Nature Medicine 15:1426-U1412.

Pan XD, Chen ZP, Huang R, Yao YY, Ma GS. 2013. Transforming Growth Factor beta(1) Induces the Expression of Collagen Type I by DNA Methylation in Cardiac Fibroblasts. Plos One 8 (art. e60335).

Patten IS, et al. 2012. Cardiac angiogenic imbalance leads to peripartum cardiomyopathy. Nature 485:333-U376.

Patterson BC, Sang QXA. 1997. Angiostatin-converting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B type IV collagenase (MMP-9). Journal of Biological Chemistry 272:28823-28825.

Perimenis P, et al. 2014. Placental antiangiogenic prolactin fragments are increased in human and rat maternal diabetes. Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease 1842:1783-1793.

Piwnica D, Touraine P, Struman I, Tabruyn S, Bolbach G, Clapp C, Martial JA, Kelly PA, Goffin V. 2004. Cathepsin D processes human prolactin into multiple 16K-like N-terminal fragments: Study of their antiangiogenic properties and physiological relevance. Molecular Endocrinology 18:2522-2542.

Ricke-Hoch M, Bultmann I, Stapel B, Condorelli G, Rinas U, Sliwa K, Scherr M, Hilfiker-Kleiner D. 2014. Opposing roles of Akt and STAT3 in the protection of the maternal heart from peripartum stress. Cardiovascular Research 101:587-596.

Riddle O, R.W.Bates, S.W.dykshorn. 1933. The preparation, identification and assay of prolactin-a hormone of anterior pituitary. Amer.J.physiol 105: 191-216

Riecher-Rossler A, Rybakowski JK, Pflueger MO, Beyrau R, Kahn RS, Malik P, Fleischhacker WW, Grp ES. 2013. Hyperprolactinemia in antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis. Psychological Medicine 43:2571-2582.

Robles JP, Zamora M, Velasco-Bolom JL, Tovar M, Garduno-Juarez R, Bertsch T, de la Escalera GM, Triebel J, Clapp C. 2018. Vasoinhibin comprises a three-helix bundle and its antiangiogenic domain is located within the first 79 residues. Scientific Reports 8 (art. 17111).

Rojas AM, Fuentes G, Rausell A, Valencia A. 2012. The Ras protein superfamily: Evolutionary tree and role of conserved amino acids. Journal of Cell Biology 196:189-201.

Rose-John S, Neurath MF. 2004. IL-6 trans-signaling: The heat is on.Immunity 20:2-4.

Russell J, Sherwood LM, Kowalski K, Schneider AB. 1981. Recombinant hormones from fragments of human growth-hormone and human placental- lactogen. Journal of Biological Chemistry 256:296-300.

Sabatel C, Cornet AM, Tabruyn SP, Malvaux L, Castermans K, Martial JA, Struman I. 2010. Sprouty1, a new target of the angiostatic agent 16K prolactin, negatively regulates angiogenesis. Molecular Cancer 9 (art. 231).

Saha RN, Jana M, Pahan K. 2007. MAPK p38 regulates transcriptional activity of NF-kappa B in primary human astrocytes via acetylation of p65. Journal of Immunology 179:7101-7109.

Sanderson JE, Lai KB, Shum IOL, Wei S, Chow LTC. 2001. Transforming growth factor-beta(1) expression in dilated cardiomyopathy. Heart 86:701-702.

Sankoorikal BJ, Zhu YL, Hodsdon ME, Lolis E, Dannies PS. 2002. Aggregation of human wild-type and H27A-prolactin in cells and in solution: Roles of Zn2+, Cu2+, and pH. Endocrinology 143:1302-1309. Shiokawa S, Yoshimura Y, Sawa H, Nagamatsu S, Hanashi H, Sakai K, Ando M, Nakamura Y. 1999. Functional role of Arg-Gly-Asp (RGD)-binding sites on beta(1) integrin in embryo implantation using mouse blastocysts and human decidua. Biology of Reproduction 60:1468-1474.

Sinha YN. 1995. Structural variants of prolactin - occurrence and physiological significance. Endocrine Reviews 16:354-369.

Sinha YN, Gilligan TA. 1984. A cleaved form of prolactin in the mouse pituitary-gland - identification and comparison of invitro synthesis and release in strains with high and low incidences of mammary-tumors. Endocrinology 114:2046-2053.

Sinha YN, Gilligan TA, Lee DW, Hollingsworth D, Markoff E. 1985. Cleaved prolactin - evidence for its occurrence in human pituitary-gland and plasma. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 60:239-243.

Sliwa K, et al. 2010. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Working Group on peripartum cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure 12:767-778.

Souders CA, Bowers SLK, Baudino TA. 2009. Cardiac Fibroblast The Renaissance Cell. Circulation Research 105:1164-1176.

Steinmetz RW, Grant AL, Malven PV. 1993. Transcription of prolactin gene in milk secretory-cells of the rat mammary-gland. Journal of Endocrinology 136:271-&.

Struman I, Bentzien F, Lee HY, Mainfroid V, D'Angelo G, Goffin V, Weiner RI, Martial JA. 1999. Opposing actions of intact and N-terminal fragments of the human prolactin growth hormone family members on angiogenesis: An efficient mechanism for the regulation of angiogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96:1246-1251.

Sudhakar A, Sugimoto H, Yang CQ, Lively J, Zeisberg M, Kalluri R. 2003. Human tumstatin land human endostatin exhibit distinct antiangiogenic activities mediated by alpha v beta 3 and alpha 5 beta 1 integrins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100:4766-4771.

Tabruyn SP, Nguyen NQN, Cornet AM, Martial JA, Struman I. 2005. The antiangiogenic factor, 16-kDa human prolactin, induces endothelial cell cycle arrest by acting at both the G(0)-G(1) and the G(2)-M phases. Molecular Endocrinology 19:1932-1942.

Tabruyn SP, Sorlet CM, Rentier-Delrue F, Bours V, Weiner RI, Martial JA, Struman I. 2003. The antiangiogenic factor 16K human prolactin induces caspase-dependent apoptosis by a mechanism that requires activation of nuclear factor-kappa B. Molecular Endocrinology 17:1815-1823.

Tarui T, Miles LA, Takada Y. 2001. Specific interaction of angiostatin with integrin alpha(v)beta(3) in endothelial cells. Journal of Biological Chemistry 276:39562-39568.

Tcherkezian J, Lamarche-Vane N. 2007. Current knowledge of the large RhoGAP family of proteins. Biology of the Cell 99:67-86.

Triebel J, Huefner M, Ramadori G. 2009. Investigation of prolactin- related vasoinhibin in sera from patients with diabetic retinopathy. European Journal of Endocrinology 161:345-353.

Ueda E, Ozerdem U, Chen YH, Yao M, Huang KT, Sun HQ, Martins-Green M, Bartolini P, Walker AM. 2006. A molecular mimic demonstrates that phosphorylated human prolactin is a potent anti-angiogenic hormone. Endocrine-Related Cancer 13:95-111.

Urbich C, Reissner A, Chavakis E, Dernbach E, Haendeler J, Fleming I, Zeiher AM, Kaszkin M, Dimmeler S. 2002. Dephosphorylation of endothelial nitric oxide synthase contributes to the anti-angiogenic effects of endostatin. Faseb Journal 16:706-+.

Vaillant B, Chiaramonte MG, Cheever AW, Soloway PD, Wynn TA. 2001. Regulation of hepatic fibrosis and extracellular matrix genes by the Th response: New insight into the role of tissue inhibitors of matrix metalloproteinases. Journal of Immunology 167:7017-7026.

van Spaendonck-Zwarts KY, et al. 2014. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. European Heart Journal 35:2165-2173.

Vara JAF, Caceres AD, Silva A, Martin-Perez J. 2001. Src family kinases are required for prolactin induction of cell proliferation. Molecular Biology of the Cell 12:2171-2183.

Volk SW, Wang Y, Mauldin EA, Liechty KW, Adams SL. 2011. Diminished Type III Collagen Promotes Myofibroblast Differentiation and Increases Scar Deposition in Cutaneous Wound Healing. Cells Tissues Organs 194:25-37.

Volk SW, Wang YJ, Cohen AJ, Liechty KW, Adams SL. 2009. Diminished type iii collagen expression improves wound contraction and promotes myofibroblast differentiation. Wound Repair and Regeneration 17:A22- A22.

Walker AM. 2007. S179D prolactin: Antagonistic agony! Molecular and Cellular Endocrinology 276:1-9.

Wang YF, Liu JW, Mamidi M, Walker AM. 1996. Identification of the major site of rat prolactin phosphorylation as serine 177. Journal of Biological Chemistry 271:2462-2469.

Wang YF, Walker AM. 1993. Dephosphorylation of standard prolactin produces a more biologically-active molecule - evidence for antagonism between nonphosphorylated and phosphorylated prolactin in the stimulation of nb-2 cell-proliferation. Endocrinology 133:2156- 2160.

Weber KT, Brilla CG. 1992. Factors associated with reactive and reparative fibrosis of the myocardium. Basic Research in Cardiology 87:291-301.

Wicks JR, Brooks CL. 1999. Prolactin kinase activity in bovine anterior pituitary sub-cellular fractions. Molecular and Cellular Endocrinology 147:125-132.

Wong VLY, Compton MM, Witorsch RJ. 1986. proteolytic modification of rat prolactin by subcellular-fractions of the lactating rat mammary-gland. Biochimica Et Biophysica Acta 881:167-174.

Wynn TA, Ramalingam TR. 2012. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nature Medicine 18:1028-1040.

Xie WJ, He Y, Huo D, Huang YF, Wu W. 2010. A mimic of phosphorylated prolactin inhibits human breast cancer cell proliferation via upregulation of p21 waf1. Medical Oncology 27:1340-1345.

Xu XL, Wu W, Williams V, Khong A, Chen YH, Deng CH, Walker AM. 2003. Opposite effects of unmodified prolactin and a molecular mimic of phosphorylated prolactin on morphology and the expression of prostate specific genes in the normal rat prostate. Prostate 54:25-33.

Zamorano M, et al. 2014. Pro lactin-derived vasoinhibins increase anxiety- and depression-related behaviors. Psychoneuroendocrinology 44:123-132.

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