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PLD1 promotes tumor invasion by regulation of MMP-13 expression via NF-κB signaling in bladder cancer

南雲, 義之 筑波大学 DOI:10.15068/0002005630

2022.11.24

概要

1.1 膀胱癌における浸潤の重要性
　膀胱癌は、尿路に発生する悪性腫瘍の中で最も多く占め、世界で9番目に多い悪性腫瘍である。[1]欧米諸国では、毎年約8－12万人が新たに膀胱癌と診断され、約2－5万人が死亡している。[2,3]欧米諸国と同様に、本邦でも近年増加傾向にあり、2017年には23,039人が新たに膀胱癌と診断され、2019年には8,911人が死亡している。[4]このように、膀胱癌は生命を脅かす可能性が高いため、国内外を問わず、近年でも重要な悪性腫瘍として認識されている。
　膀胱癌は、がん細胞が膀胱粘膜、粘膜下組織、膀胱筋層で構成される膀胱壁に、どの程度まで深く浸潤しているかによって、大きく筋層非浸潤性膀胱癌と筋層浸潤性膀胱癌の2つに分類される。新たに膀胱癌と診断される症例のうち、約70%の症例は筋層非浸潤性膀胱癌で、残りの約30%が転移症例を含む筋層浸潤性膀胱癌が占める。[5]
　転移のない筋層浸潤性膀胱癌の標準治療は膀胱全摘除術であり、診断時からの転移症例や術後の転移再発症例では、抗がん剤や免疫チェックポイント阻害剤などの薬物療法が主体となる。これらの切除不能な筋層浸潤性膀胱癌の5年全生存率は約15%と極めて予後不良である。[6]さらに、切除可能な筋層浸潤性膀胱癌の場合でも、膀胱摘出に伴い尿路変向術を行う必要があるため、術後のquality of life（QOL）の低下が臨床上大きな問題となっている。一般的に、尿路変向術のうち回腸の一部を利用した回腸導管造設術と、回腸新膀胱造設術の２つがよく用いられる。[7]前者は尿を持続的に対外に排出するために腹部にストーマを作成し、尿を貯めるパウチを貼り付ける必要がある。後者は回腸を利用してパウチ状の代用膀胱を作成するため、体内に尿を貯めることができる利点がある一方で、尿意は感じないため定期的に腹圧ないし用手圧迫による尿の排出を行う必要があり、慢性的な残尿による尿路感染症のリスクや腎機能低下のリスクといった欠点がある。このように、筋層浸潤性膀胱癌は切除可能な場合であっても、患者にとっては再発リスクのみならず、術後QOL低下も大きな問題となる。
　一方、筋層非浸潤性膀胱癌の標準治療は経尿道的膀胱腫瘍切除術であり、術後の予後は一般的に良好である。しかしながら、膀胱上皮内癌や高悪性度膀胱癌、粘膜下浸潤を伴うT1症例では、術後の再発率が高く、また一部の症例で筋層浸潤性膀胱癌への進展が臨床上大きな問題となっている。[8]このように、筋層非浸潤性膀胱癌から筋層浸潤性膀胱癌への変化、即ち膀胱粘膜から筋層へのがん細胞の浸潤が、膀胱癌の進行において極めて重要な過程と考えられている。

1.2 ホスホリパーゼDの生理機能
　ホスホリパーゼD（phospholipase D: PLD）には、哺乳類における古典的なアイソフォームとしてPLD1とPLD2の2つが広く知られており[9,10]、細胞膜に豊富に存在するリン脂質であるホスファチジルコリン（phosphatidyl choline: PC）をホスファチジン酸（phosphatidic acid: PA）とコリンに加水分解するための代謝酵素である。このPLDが産生するPAが、脂質性シグナル伝達物質として小胞輸送や開口分泌、オートファジー、細胞内代謝制御などの様々な細胞機能において重要な役割を果たしている。[11]このように、PLDの生理機能はこのPAを介した細胞内シグナル伝達機構によりもたらされる。PAが産生される経路として、先述したようなPLDによるPCの加水分解以外に、G3P（glycerol 3-phosphate）からLPAAT（lysophosphatidic acid acyltransferase）により産生されるケネディー経路や、DGK（diacylglycerol kinase）によるDG（diacylglycerol）のリン酸化がある。（図1）また、PAはひとつの産生経路が抑制されるようなストレス条件下では、補完的な産生が行われることが知られている。[12,13]
　PLD1は分泌小胞やエンドソーム、リソソーム、ゴルジ体などの哺乳類細胞内膜において主に存在する。[14-16]PLD1の基礎活性レベルは低く、PKCやRac、Rho、Arfなどのタンパク質によって活性化されることで細胞外シグナル伝達が起こり、様々な細胞機能の制御が行われる。[17]一方、PLD2は主に細胞膜に存在し、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate: PI(4,5)P2）の存在によって十分に高い活性レベルを示す。[18]このように、PLD1とPLD2の機能は、一般的にそれらの細胞内における局在の差によって生じるPA産生区画の違いが影響することが知られている。

1.3 がんにおけるホスホリパーゼDの役割
　PLDはこのような正常細胞機能だけでなく、乳癌、大腸癌、前立腺癌を始めとする多くの癌においてその活性が亢進していることが知られている。[19-22]これら癌におけるPLD活性の亢進は、がん細胞の遊走や増殖、生存、浸潤、転移能と深く関連している。[12,22-25]さらに、PLDはがん細胞やがん組織だけでなく、がん微小環境においても腫瘍増殖や転移において重要な役割を果たすことが報告されている。[26]
　これらの研究のうち、Zengら[12]とUtterら[22]は、PLD阻害剤やPLD遺伝子発現抑制によるPLD活性の低下に伴う細胞の遊走や浸潤抑制に加え、PLD遺伝子強制発現によるPLD活性の増加に伴う遊走・浸潤の亢進も併せて示している。その他の研究では、PLD遺伝子発現抑制やPLD阻害剤、PLDにより産生されるPAの添加による実験が行われている。[23-25]このように、種々の手法を用いたPLDの発現や活性の調整による実験から、PLDの働きを調べる研究がこれまで行われてきた。
　一方で、様々な種類のがんにおけるPLDの役割は広く研究されているが、未だPLDの役割が不明ながん種も多く、またPLD1とPLD2の各アイソフォームにおける正確な役割も十分に解明されていない。各PLDアイソフォームにおける役割に関しては、例えばPLD1については、大腸癌や乳癌細胞においてその発現が亢進し、MMP-9の発現制御を介して細胞浸潤を促進することが知られている。[27,28]一方、PLD2については、大腸癌患者におけるPLD2発現亢進が予後や腫瘍の臨床病理学的特徴と関連することが報告されている。[20]さらに、乳癌やグリオーマにおいて、PLD2は細胞増殖や生存に関与することも知られている。[23,24]このように、がんの種類やアイソフォームによって、PLDは様々な役割を持つことが分かっている。
　我々のグループでは、先行研究においてヒト腎細胞癌におけるPLDの役割について報告した。[29]この研究では、PLD1とPLD2のうち、主にPLD2の発現亢進がヒト腎細胞癌における腫瘍増殖や浸潤を促進し、予後不良と関連することを示した。一方で、ヒト腎癌細胞を用いたin vitro解析では、PLD2と同様にPLD1も有意に細胞浸潤を促進する結果が認められた。
　先述のように、膀胱癌ではがん細胞の浸潤が、がん進行における最も重要な過程として考えられている。しかしながら、膀胱癌の浸潤におけるPLDの意義はこれまで研究されておらず、未だ不明である。我々の腎細胞癌における先行研究で得られた知見より、PLDを介した膀胱癌の浸潤メカニズムを研究することにより、膀胱癌におけるPLDの意義が明らかになることが期待されると考えた。

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