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大学・研究所にある論文を検索できる 「内分泌療法耐性乳癌におけるL型アミノ酸トランスポーター1 (LAT1)を介した代謝変化を標的とした治療戦略の確立」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
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内分泌療法耐性乳癌におけるL型アミノ酸トランスポーター1 (LAT1)を介した代謝変化を標的とした治療戦略の確立

進藤 晴彦 東北大学

2022.03.25

概要

エストロゲン受容体(ER)を標的とした内分泌療法は ER 陽性乳癌に対する最も効果的な治療であるが、内分泌療法不応性や耐性の獲得が臨床上の重要な問題となっており、その機序の解明が現在求められている。

癌細胞は酸素が十分に存在していても細胞内解糖系を用い ATP を産生しており、解糖系でのATP 産生は速度が亢進しているがその効率が極めて悪いため、癌細胞は大量のグルコースを消費し、Warburg 効果としてもよく知られている。近年細胞内外の代謝物を網羅的に測定するメ タボローム解析が可能になり、解糖系代謝以外にも癌特異的な代謝経路を有することが明らかにされた。多くの癌種において腫瘍の微小環境の変化に応じて代謝の変化が起こっており、特に浸潤性乳管癌ではアミノ酸代謝のリプログラミングが行われている。これらの経路の中で特に PI3K/Akt/mTOR 経路は ER を介するエストロゲン伝達経路とクロストークする事が知られてきた。このクロストークは、アロマターゼ阻害剤 (aromatase inhibitor; AI)耐性を示す乳癌患者では顕著に増加する事も報告されてきている。上記のPI3K/Akt/mTOR 経路では細胞内アミノ酸濃度、特にロイシンの濃度が mTOR 複合体 1 (the mammalian target of rapamycin complex 1; mTORC1)の活性を制御している事が近年明らかにされ、細胞内へのアミノ酸の移行動態に大きな関心が寄せられてきている。一方で LAT1 (L-type amino acid transporter 1)やLAT3 (L-type amino acid transporter 3)のような L 型アミノ酸トランスポ ーターは必須アミノ酸の細胞内取り込みに密接に関与しており、LAT1 の発現がロイシンの取り込みを亢進し、mTORC1 シグナリングを活性化することで細胞増殖を増強させている可能性も示唆されてきた。以上の既知の報告に基づき、本研究では乳癌における LAT1 を含めたアミノ酸代謝を網羅的に検討し、LAT1 が乳癌患者の治療抵抗性と予後に与える影響を初めて明らかにした。

対象は原発 ER 陽性乳癌症例 187 例であり、その外科手術摘出標本に対して免疫組織化学的に LAT1 の発現と臨床予後との関連を評価した。その結果、LAT1 高発現群では有意に無 病 生 存 率 (Disease-free survival; DFS) と 乳 癌 特 異 的 生 存 率 (Breast-cancer-specific survival; BCSS)の低下を認めた (コホート 1)。また、術前内分泌療法 (neoadjuvant hormone therapy; NAH)を施行した原発 ER 陽性乳癌症例 84 例を対象に、NAH 前後のLAT1 とLAT3 の発現を免疫組織化学的に評価したところ、LAT1 が高発現している症例で病期は進行している傾向が見られた (コホート 2)。続いてアロマターゼ阻害剤 (AI)に耐性を有するエストロゲン枯渇耐性乳癌細胞株 (estrogen deprivation-resistant; EDR)を用いてウエスタンブロッティング、放射線トレーサー取り込み実験、細胞内代謝物の網羅的解析を行い、LAT1 の発現と機能の詳細を検討した。EDR 細胞株でLAT1 の発現は亢進しており、LAT1 での取り込みを反映する 18F-FET の取り込み増強を認め、LAT1 を介して輸送される必須アミノ酸の細胞内濃度が上昇している事を初めて示す事が出来た。一方、細胞増殖能実験では栄養枯渇条件下でのロイシン添加により増殖能は亢進した。選択的 LAT1 阻害剤であるJPH203 を投与すると、EDR 細胞株では細胞増殖抑制効果を示した。以上の結果より乳癌の内分泌療法は腫瘍細胞の LAT1 発現を誘導し、アミノ酸代謝のリプログラミングを起こす事が示唆された。特に腫瘍細胞での LAT1 発現がロイシンの取り込みを亢進し、mTORC1 シグナリングを介し細胞増殖を増強させている。mTORC1 シグナリングの活性は ER シグナリングの代替経路とされるため、LAT1 発現が AI 耐性をもたらしている事が今回の私の研究から初めて示唆された。以上より、LAT1 は AI 耐性乳癌患者において新規の治療標的となりうる事が示され今後の臨床研究が期待される。

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