妊娠糖尿病妊婦における産後耐糖能異常発生予測因子の検討

概要

Kobe University Repository : Kernel
PDF issue: 2024-05-02

Predictive factors for postpartum glucose
intolerance in women with gestational diabetes
mellitus

益子, 尚久
(Degree)
博士（医学）

(Date of Degree)
2023-03-25

(Resource Type)
doctoral thesis

(Report Number)
甲第8617号

(URL)
https://hdl.handle.net/20.500.14094/0100482365
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（課程博士関係）

学位論文の内容要旨

Predictive factors for postpartum glucose intolerance in women
with gestational diabetes mellitus

妊娠糖尿病妊婦における産後耐糖能異常発生予測因子の検討

神戸大学大学院医学研究科医科学専攻
産科婦人科学分野（産科生殖医学部門）
（指導教員：寺井 義人特命教授）
益子 尚久

【序論】
妊娠糖尿病（GDM）は産後の耐糖能異常（GI）発症のリスクとなることが知
られており、実際、妊娠中に GDM と診断された妊婦では、産後に 2 型糖尿病
（DM）を発症するリスクが 7.4 倍高くなると報告されている。産前に産後 GI
を発症するリスクが高い妊婦を同定することができれば、それらハイリスク
妊婦を産後も長期間フォローアップすることで、2 型 DM をより早期に診断し、
治療介入することが可能になる。アメリカ糖尿病協会は、2 型 DM を含む産後
GI のスクリーニングとして、GDM 妊婦に対し産後 4～12 週間後の 75g 経口ブ
ドウ糖負荷試験（75gOGTT）を推奨している。
我 々 は 、 過 去 に GDM 妊 婦 に お い て 、 妊 娠 中 の 75 ｇ OGTT に お け る
insulinogenic index（II）の低下が、産後 GI 発生の高リスク妊婦を同定す
るための有用なマーカーであることを報告した。しかしながら、この研究は
妊娠中の 75gOGTT におけるパラメーターのみを評価しており、妊娠前 BMI、DM
の家族歴や妊娠中の体重増加などの臨床的因子を評価項目に入れていなかっ
た。
今回、我々は、妊娠中の 75gOGTT におけるパラメーターのみならず、臨床的
因子を加えて、GDM 妊婦における産後 GI 発生の予測因子を明らかにすること
を目的として前向きコホート研究を行った。
【方法】
倫理員会承認と患者同意の下、2011～2018 年の間に神戸大学医学部附属病
院産科婦人科で 75gOGTT を受け、GDM と診断され、かつ、分娩した妊婦を対象
とした。
神戸大学医学部附属病院産科婦人科を受診した全妊婦に対して、妊娠 10～
14 週と妊娠 24～28 週の両時点で GDM スクリーニングを実施した。両時点に
おいて随時血糖値が 100 mg/dL 以上、または妊娠 24～28 週に施行する 50g ブ
ドウ糖負荷試験（GCT）で負荷 1 時間後血糖値が 140mg/dL 以上であった妊婦
に加えて、肥満、DM の家族歴、巨大児の分娩歴や、経腹超音波断層法検査で
羊水過多、児の Heavy for date（HFD）が疑われるなどの GDM のリスクが高い
と思われる妊婦に対し、75gOGTT を施行した。国際糖尿病・妊娠学会（IADPSG）
の診断基準に則り、空腹時血糖値（FBG）が 92mg/dL 以上、負荷 1 時間後血糖
値が 180mg/dL 以上、負荷 2 時間後血糖値が 153mg/dL 以上のいずれかを満た
した場合に GDM と診断した。
血糖値と血中インスリン値（IRI）の area under the curve（AUC）は、空
腹時、負荷 30 分後、1 時間後、90 分後、2 時間後のそれぞれにおける計測値
をプロットして出来る台形群の面積の総和として、算出した。インスリン抵
抗性の指標として、homeostasis model assessment-insulin resistance
（HOMA-IR）
（=FBG（mg/dL）×空腹時 IRI（FIRI）
（µU/mL）/405）を使用した。
1

膵臓 β 細胞のインスリン分泌能の指標として、HOMA-β（=360×FIRI（µU/mL）
/[FBG（mg/dL）-63]）、II（=[負荷 30 分後 IRI (µU/mL)-FIRI (µU/mL)]/[負荷
30 分後 BG (mg/dL)-FBG (mg/dL)]）を使用した。加えて、膵臓 β 細胞のイン
スリン抵抗性へのインスリン分泌代償能の指標である oral disposition
index（DI）
（=Matsuda Index=10000/√（FGB[mg/dL]×FIRI[µU/mL]×75gOGTT
における血糖値の平均値[mg/dL]×75gOGTT における IRI の平均値[µU/mL]）
を使用した。
GDM と診断された全ての妊婦は、神戸大学医学部附属病院の糖尿病内科医
に紹介され、自己血糖測定および食事療法を施行した。食事療法を施行した
にもかかわらず、FBG が 100 ㎎/dL、あるいは食後 2 時間後血糖値が 120mg/dL
を超える場合は、インスリン治療が開始された。インスリン投与量は、FBG が
100 ㎎/dL 未満、および、食後 2 時間後血糖値が 120mg/dL 未満となるように
調整した。
すべての GDM 妊婦に産後 12 週間後に 75gOGTT を受けるよう指導した。WHO
の診断基準に則り、DM（FBG が 126mg/dL 以上、あるいは 2 時間後血糖値が
200mg/dL 以上）、Impaired fasting glucose（IFG）（FBG が 110mg/dＬ以上）、
もしくは、Impaired glucose tolerance （IGT）（2 時間後血糖値が 140mg/d
Ｌ以上）を産後 GI と定義した。
解析対象者を産後 GI 群と産後非 GI 群の 2 群に分類し、年齢、妊娠前 BMI、
妊娠中の体重増加などの臨床的因子、75gOGTT の血糖値ならびにそこから算
出されるパラメーターを比較し、2 群間の差を Mann-Whitney U 検定、Fisher
exact 検定、χ2 検定を用いて解析し、p 値が 0.05 未満を有意水準とした。ま
た、産後 GI 発生予測因子をステップワイズ・ロジスティック回帰分析により
決定した。多変量ロジスティック回帰分析において過剰適合を避けるために、
説明変数の数は症例数の 1/10 までとした。したがって、単変量ロジスティッ
ク回帰分析で p 値が 1 番目と 2 番目に低い説明変数を多変量ロジスティック
回帰分析に投入した。多変量ロジスティック回帰分析において、p 値が 0.05
未満の変数を産後 GI 発生予測因子と決定した。
すべての統計解析は SPSS software, version 19 を用いて行った。
【結果】
2011～2018 年の間に当院で GDM のスクリーニングを受けた 2,370 人のうち、
140 人（5.9%）が GDM と診断された。GDM と診断された妊婦 140 人のうち 115
人に対し産後 12 週間後に 75gOGTT を再検した。産後に 75gOGTT を実施した
GDM 妊婦 115 人中 22 人（19.1%）が産後 GI と診断された。
産後 GI 群と産後非 GI 群の臨床的特徴を比較したところ、産後 GI 群におい
て負荷 30 分後血糖値が有意に高く（p<0.05）、oral DI が有意に低かった
（p<0.01）。単変量ロジスティック回帰解析では、負荷 30 分後血糖値(OR, 1.0;
2

95% CI, 1.0-1.1; p<0.05）
、oral DI（OR, 0.1; 95% CI, 0.03-0.5; p<0.01）
が選択された。さらに多変量ロジスティック回帰解析では、oral DI(OR, 0.2;
95% CI, 0.04-0.7; p<0.05）のみが独立した産後 GI 発生予測因子として選択
された。
【考察】
今回の研究では、当院で分娩した妊婦のうち 5.9%が GDM と診断されており、
GDM 妊婦の 19.1%が産後 GI と診断された。GDM の発生頻度は 2.8～13.0%、GDM
妊婦の産後 GI 発症頻度は 16.7～36.6%と報告されており、我々の今回の研究
での頻度は妥当と思われる。
また今回の研究は、臨床的因子、ならびに、妊娠中の 75gOGTT における血
糖値とそこから算出されるインスリン分泌能や抵抗性などの各種パラメータ
ーを検討項目とし、ステップワイズ・ロジスティック回帰分析によって oral
DI が独立した産後 GI 発症予測因子であることを報告した世界で最初の前向
きコホート研究である。
過去にも後方視研究において、妊娠中の 75gOGTT における oral DI は産後
GI 発症リスクが高い GDM 妊婦を同定するのに有用と報告されている。また日
本人、アメリカ人の成人において、oral DI 低下は、将来の DM 発症の予測因
子になると報告されている。
DI は、インスリン分泌能とインスリン感受性の双曲線的な関係を表すため、
インスリン感受性に適応する膵臓 β 細胞のインスリン分泌能を反映してい
る。インスリン感受性の変化に適応する膵臓 β 細胞の適切なインスリン分泌
能力は、産後の正常な耐糖能維持に重要である可能性があり、妊娠中の
75gOGTT において oral DI が低い妊婦は、産後 GI のみならず、将来の DM 発
症リスクも高いと思われる。
我々の過去の研究では、妊娠中の 75gOGTT における II の低下が独立した産
後 GI 発生予測因子であると報告した。今回の研究では、産後 GI 群と産後非
GI 群間で負荷 30 分後血糖値、oral DI に有意差を認めたが、空腹時血糖や空
腹時 IRI、負荷 30 分後 IRI、II には有意差を認めなかった。今回の研究では
GDM 妊婦および産後 GI 発症者の数が、過去の報告時から倍増しており、GDM
患者数の増加がより膵臓 β 細胞機能の低下した GDM 妊婦のエントリー数増加
につながり、今回の研究では oral DI が産後 GI 発生予測因子として選択され
た可能性がある。
過去にも産後 GI 発生のリスク因子として、今回検討した項目以外の OGTT
から算出したパラメーターや膵臓 β 細胞機能の低下、妊娠前 BMI 高値、DM の
家族歴などが報告されている。これらの研究では変更前の GDM 診断基準が用
いられている、人種が違う、フォローアップ期間が異なる、100gOGTT によっ
て膵臓 β 細胞機能を評価しているなどといった、今回の研究との違いがあり、
3

これらが結果の違いに影響した可能性がある。
今回の研究における 75gOGTT 実施の適応条件は、参加者により異なるため
に GDM と診断された時期も様々であり、これらが本研究の結果に影響を与え
た可能性がある。また症例数が十分に多くはないため、より症例を増やした
前向き研究が必要である。
今回の前向きコホート研究で、妊娠中の 75ｇOGTT における oral DI の低下
が、産後 GI 発生、将来の DM 発症の高リスク妊婦を同定するための有用なマ
ーカーである可能性が示唆された。

4

神戸大学大学院医学（系）研究科（博士課程）

麟文霙査の結身走ク＞要匡旨示
受付番号

論文題目

T
i
t
l
eo
f
D
i
s
s
e
r
t
a
t
i
o
n

I 甲 第 3282号

Examiner

名

I
益子尚久

Predictivef
a
c
t
o
r
sf
o
rpostpartumglucoseintolerancein
womenwithgestationaldiabetesmellitus

妊娠糖尿病妊婦における産後耐糖能異常発生予測因子の検討

主 査
審査委員

氏

C
h
i
e
fExaminer
副 査

v
1
c
e・exammer
副 査

V
i
1
c
e・
exam1ner

砂平厄囚
封上皇遁

叫i
.
.
.
M
い
／

（要旨は 1
, 000字 ∼ 2, 000字程度）

【序論 l
妊娠糖尿病 (
G
D
M
) は産後の耐糖能異常 (
G
I
) 発症のリスクとなることが知られており、

D
Mと診断された妊婦では、産後に 2型糖尿病 (
D
M
) を発症するリスクが
実際、妊娠中に G
7.4倍高くなると報告されている。産前に産後 G
Iを発症するリスクが高い妊婦を同定する
ことができれば、それらハイリスク妊婦を産後も長期間フォローアップすることで、 2型

D
Mをより早期に診断し、治療介入することが可能になる 。アメリカ糖尿病協会は、 2型 DM
を含む産後 G
Iのスクリーニングとして、 G
D
M妊婦に対し産後 4 12週間後の 7
5
g経ロブド
ウ糖負荷試験 (
7
5
g
O
G
T
T
) を推奨している。
我々は、過去に G
D
M妊婦において、妊娠中の 7
5gO
G
T
Tにおける i
n
s
u
l
i
n
o
g
e
n
i
ci
n
d
e
x(
I
I
)
の低下が、産後 G
I発生の高リスク妊婦を同定するための有用なマーカーであることを報告
した。 しかしながら、この研究は妊娠中の 7
5
g
O
G
T
Tにおけるパラメーターのみを評価して
M
I、DMの家族歴や妊娠中の体重増加などの臨床的因子を評価項目に入れて
おり、妊娠前 B

いなかった。
今回、我々は、妊娠中の 7
5gOGTTにおけるパラメーターのみならず、臨床的因子を加えて、

GDM妊婦における産後 G
I発生の予測因子を明らかにすることを目的として前向きコホート
研究を行った。
【方法】
倫理員会承認と患者同意の下、 2011 2018年の間に神戸大学医学部附属病院産科婦人科
で7
5gOGT
Tを受け、 GDMと診断され、かつ、分娩した妊婦を対象とした。

GDM と診断された全ての妊婦は、神戸大学医学部附属病院の糖尿病内科医に紹介され、
0
0
自己血糖測定および食事療法を施行した。食事療法を施行したにもかかわらず、FBGが 1
mg/dL、あるいは食後 2時間後血糖値が 1
2
0
m
g
/
d
Lを超える場合は、インスリン治療が開始
された。インスリン投与量は、 FBGが 1
0
0mg/dL未満、および、食後 2時間後血糖値が 1
2
0
m
g
/
d
L
未満となるように調整した。
すべての GDM妊婦に産後 1
2週間後に 7
5
g
O
G
T
Tを受けるよう指導した。 WHOの診断基準に
則り、 D
M(FBGが 1
2
6
m
g
/
d
L以上、あるいは 2時間後血糖値が 200mg/dL以上）、 I
m
p
a
i
r
e
dfasting

gl
uc
o
s
e(
I
F
G) (
F
B
Gが 110mg/dL以上）、もしくは、 I
m
p
airedgl
u
coset
ol
erance (
I
G
T
)
Iと定義した。
(
2時間後血糖値が 140mg/dL以上）を産後 G
［結果】

2
0
1
1
2
0
1
8年の間に当院で GDMのスクリーニングを受けた 2,370人のうち、 1
4
0人 (
5
.9
%
)
が GDMと診断された。 G
DMと診断された妊婦 1
4
0人のうち 1
1
5人に対し産後 1
2週間後に

75gOGTTを再検した。産後に 75gOGTTを実施した GDM妊婦 1
1
5人中 2
2人 (
1
9
.1
%
）が産後
G
Iと診断された。
I群と産後非 GI群の臨床的特徴を比較したところ、産後 G
I群において負荷 3
0分
産後 G
後血糖値が有意に高く (
p
<
O
.0
5
)、o
r
a
lD
I が有意に低かった (
p<
O
.0
1
)。単変量ロジステ

0分後血糖値 (
O
R
,1
.0
; 95%C
I
,1
.0
-1
.1
; p<
O
.0
5
)、o
r
a
lD
I
ィック回帰解析では、負荷 3
(
O
R
,0
.1
; 95%C
I
, 0.0
3
0
.
5
;p
<
O
.0
1
) が選択された。さら に多変量ロジスティ ック回帰
解析では、 o
ralD
I
(
O
R
,0
.
2
; 95%C
I
, 0.04-0.
7
;p
<
0
.
0
5
) のみが独立した産後 G
I発生予
測因子として選択された。
【
考察 l

今回の研究では、当院で分娩した妊婦のうち 5
.9
％が GDMと診断されており、 GDM妊婦の

1
9
.1
％が産後 GIと診断された。G
DMの発生頻度は 2.8 13.0%、GDM妊婦の産後 G
I発症頻度
は1
6
.7~36. 6
％と報告されており、我々の今回の研究での頻度は妥当と思われる。
過去にも後方視研究において、妊娠中の 7
5
g
O
G
T
Tにおける oralD
Iは産後 G
I発症リスク
が高い GDM妊婦を同定するのに有用と報告されている。また日本人、アメリカ人の成人に
おいて、 o
r
a
lD
I低下は、将来の DM発症の予測因子になると報告されている。

D
I は、インスリン分泌能とインスリン感受性の双曲線的な関係を表すため、インスリ ン
感受性に適応する膵臓

B細胞のインスリン分泌能を反映している。インスリン感受性の変

化に適応する膵臓

f
3細胞の適切なインスリン分泌能力は、産後の正常な耐糖能維持に重要

5
g
O
G
T
Tにおいて o
r
a
lD
Iが低い妊婦は、産後 G
Iのみなら
である可能性があり、妊娠中の 7
ず、将来の DM発症リスクも高いと思われる。
5
g
O
G
T
Tにおける I
Iの低下が独立した産後 G
I発生予
我々の過去の研究では、妊娠中の 7

I群と産後非 G
I群間で負荷 3
0分後血糖
測因子であると報告した。今回の研究では、産後 G
r
a
lD
Iに有意差を認めたが、空腹時血糖や空腹時 I
R
I、負荷 3
0分後 I
R
I、I
Iには有
値
、 o
DM妊婦および産後 G
I発症者の数が、過去の報告時
意差を認めなかった。今回の研究では G
DM患者数の増加がより膵臓
から倍増しており、 G

3
f細胞機能の低下した GDM妊婦のエント

r
a
lD
Iが産後 G
I発生予測因子として選択された
リー数増加につながり、今回の研究では o
可能性がある。
I発生のリスク因子として、今回検討した項目以外の OGTTから算出した
過去にも産後 G
パラメーターや膵臓

3
f細胞機能の低下、妊娠前 BMI高値、 DMの家族歴などが報告されて

DM診断基準が用いられている、人種が違う、フォロー
いる。これらの研究では変更前の G
O
O
g
O
G
T
Tによって膵臓
アップ期間が異なる、 l

3
f細胞機能を評価しているなどといった、

今回の研究との違いがあり、これらが結果の違いに影響した可能性がある。

5
g
O
G
T
T実施の適応条件は、参加者により異なるために GDMと診断
今回の研究における 7
された時期も様々であり、これらが本研究の結果に影響を与えた可能性がある。また症例
数が十分に多くはないため、より症例を増やした前向き研究が必要である。

5gO
G
T
Tにおける o
r
a
lD
Iの低下が、産後 G
I
今回の前向きコホート研究で、妊娠中の 7
発生、将来の DM発症の高リスク妊婦を同定するための有用なマーカーである可能性が示唆
された。
【結論】
以上、同分野において重要な知見を得ることに成功し、価値のある成果を排出したものと
認める。よって、本研究者は、博士（医学）の学位を得る資格があると認める。