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EGb761の凍傷に対する組織保護効果の検討

會沢, 哲士 筑波大学 DOI:10.15068/00162571

2021.02.04

概要

1.1 研究の背景
大災害や戦争・紛争，テロが発生すると，凍傷や放射線熱傷，化学損傷などの平時では比較的稀な外傷への対応が必要になる。しかしながら有事においては物資の不足や衛生環境の悪化は避けられず，医療を行うにあたっては極力簡易で安全性の高い治療方法が望まれる[1-4]。例えば内服薬は，軽量で保存や輸送が容易であり，少量の水があれば服用可能であることから上記のような状況では有効である。先に挙げた凍傷や放射線熱傷，化学損傷はいずれも難治性の創傷であり，物資や設備に恵まれない状況下ではしばしば治療に難渋する。このような事態を想定した，比較的投与が容易な創傷治療薬の開発あるいは発見が求められる。

1.2 活性酸素種と創傷
活性酸素種（reactive oxygen species, ROS）は酸素分子が不対電子を獲得することなどにより反応性の高い化合物に変化したものの総称である。代表的な ROS としてスーパーオキシド（superoxide, ・O2-），ヒドロキシルラジカル（hydroxyl radical, ・OH），過酸化水素（hydrogen peroxide, H2O2），一重項酸素（single oxygen, 1O2）の 4 種類がある。これらのうち，・O2-と・OH は反応性が強いフリーラジカルである。特に・OH は強い反応性と酸化力を有し，DNA や細胞膜への障害性を持つ。細胞核付近で発生した・OH は DNA に損傷を与えアポトーシスの誘因となる。またこれに続く不適切な DNA 修復は，染色体異常や遺伝子変異，癌化の原因となる[5, 6]。リン脂質から成る細胞膜は・OH により酸化されるとこれ自体がフリーラジカルとなり，周囲のリン脂質を酸化させる連鎖反応（連鎖的脂質過酸化反応）が起こる[7]。結果的に細胞膜が破壊され，細胞機能の低下や細胞死が起こる。

ROS は，ミトコンドリアでの好気性代謝によってエネルギー（アデノシン三リン酸 adenosine triphosphate, ATP）を獲得する電子伝達系など，様々な代謝経路に伴い常に産生されている。過剰な ROS を処理するため，哺乳類の細胞にはスーパーオキシドディスムターゼ（superoxide dismutase, SOD），カタラーゼ，グルタチオン（Glutathione, GSH）ペルオキシダーゼなどの内因性酵素による無毒化・抗酸化システムが存在している。これらの内因性酵素は・OH の前駆物質である・O2-や H2O2 を除去し，毒性の強い・OH の発生を抑制している[6]。

細胞は酸化ストレスにさらされると，GSH 合成酵素やヘムオキシゲナーゼ 1（hem oxygenase-1, HO-1）などを発現誘導することで生体を防御する。さらには multidrug resistance protein（MRP）の遺伝子発現を増強して，親電子性物質を解毒化する。また，種々の還元酵素への電子供与体であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）の産生を増強する。この酸化ストレスによる遺伝子発現機構に関しては，遺伝子上流に存在する抗酸化剤応答配列（antioxidant response element, ARE）または親電子性物質応答配列（electrophile responsive element, EpRE）を介した転写レベルの発現調節が重要である。この制御配列には，塩基性ロイシンジッパー型転写因子である核因子赤血球 2 関連因子 （2 nuclear factor-erythroid2-related factor, Nrf2）と小 Maf（musculoaponeurotic fibrosarcoma）群因子によるヘテロ二量体が結合し，遺伝子発現を強力に活性化する。非酸化ストレス下では，Nrf2 は Kelch様 ECH 結合タンパク質 1（Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1）により細胞質に留められ核移行が阻害されることで，遺伝子発現が抑制されている。酸化ストレスが生じると，Keap1 による Nrf2 抑制機構は解除され，細胞核へ移行した Nrf2 が上記の防御遺伝子の発現を誘導する[8-12]。

ROS は創傷に対する生体反応として，様々な細胞から産生されており異物除去に働くのと同時に，単球やマクロファージなどに働きかけケモカイン産生を誘導することが知られている。また好中球は多くの ROS を産生する細胞として知られており，慢性炎症時では好中球から持続産生される ROS によって炎症組織の損傷が引き起こされることも分かっている。すなわち，ROS の産生は創傷の治癒過程における正常な反応であると同時に，過剰な ROS は二次的な組織障害の原因ともなる[13]。ROS が重症化に関与する創傷形態として代表的なものに放射線障害，挫滅症候群（crush syndrome）[14, 15]，凍傷[16]などが挙げられる。前者は放射線やその電離作用により生じた二次電子が生体内の水分子と反応して・OH を生じ，これが DNA や細胞膜などを攻撃する[17]。対して後二者は，受傷時の直接的組織損傷だけでなく，その後生じる虚血再灌流障害により ROS が発生する。

虚血再灌流障害における ROS 発生機序の一例を示す。組織が虚血に陥っている間， ATP などの高エネルギーリン酸化合物は分解され，プリン体代謝物であるヒポキサンチンやキサンチンが蓄積する。同時に，主要な酵素であるキサンチン酸化還元酵素とキサンチン脱水素酵素が，タンパク質の分解によりキサンチン酸化酵素に変換される。再灌流後，組織に酸素が取り込まれるとキサンチン酸化酵素を触媒としてキサンチンとヒポキサンチンが酸化され，同時に酸素が還元され・O -が発生する[18, 19]（図 1）。このように発生した ROS が二次的に組織を傷害するため，虚血再灌流障害を伴う創傷は受傷後数時間～数日間の経過で損傷の拡大や重症化が見られることが特徴である。

1.3 凍傷の概要
凍傷は局所性の寒冷障害であり，0 ℃以下の寒冷に一定時間以上暴露されることで発生する。ヒトの場合，手足や耳介，鼻尖などの末端部・暴露部に生じやすい。その病態は以下のように大別される。1)組織の凍結による直接的障害：組織内水分の結晶化により，細胞膜が結晶により破壊される。また，浸透圧が変化し細胞内脱水となることで細胞機能を失う[20-22]。2)微小血管系の寒冷反応による攣縮とこれに続く末梢循環不全：末梢小動脈の攣縮が組織血流を減少させ更なる局所温度の低下を招く。また血管透過性が亢進し血管内脱水による血液濃縮が生じる[23]。その結果，血流の停滞による血栓傾向により組織が虚血に陥る。3)凍結融解後の虚血再灌流障害：血液再灌流時に血管内皮細胞などから放出される ROS による DNA などへの直接的障害を生じる[24, 25]。また，血管内皮細胞や多形核白血球，肥満細胞などから放出されるプロスタグランジン，トロンボキサン，ブラジキニン，ヒスタミンといった炎症性ケミカルメディエーターによる二次的障害を生じる[26, 27]。

凍傷は上記の機序が複合的に作用する。特に 3)の虚血再灌流障害により，受傷直後の評価より数日経って受傷範囲や組織の損傷度が重症化することがしばしばある。臨床的には治療として，急速解凍療法や血管拡張薬（プロスタグランジン製剤）による末梢循環の改善が行われている。これらは主に上記 1)，2)の機序に着目した治療法であり，3)の機序に対するエビデンスを持った治療法は臨床レベルでは存在しない。基礎研究レベルでは，SOD やデフェロキサミンといった抗酸化物質が，凍傷による組織の損傷範囲を軽減したとの報告がある[16]。

1.4 EGb 761 の薬理作用
イチョウの葉は紀元前より，薬草として主に中国において喘息や気管支炎の治療薬として用いられていた[28]。1990 年代には，ドイツの Willmar Schwabe 博士らにより成分を抽出・精製し標準化された「EGb 761」をはじめとする製剤が医薬品またはサプリメントとして欧米を中心に用いられるようになった。

EGb 761 は主成分として 24 %のフラボノイド配糖体と 6 %のテルペンラクトンを含有する[29]。フラボノイド配糖体は ROS を無毒化する，抗酸化蛋白の合成を促進するなどの作用を持つ[30-32]。その芳香環と二重結合からなる化学構造[33]が選択的に・OH と反応するといわれている[34]。テルペンラクトンは，ギンコライド A，B，C，J，M，そしてビロバライドといった化合物を含み[35]，血小板凝固因子の阻害作用を持つ[36, 37]（図 2）。

過去の動物実験や臨床例の報告では，血管拡張作用[38]，アポトーシス抑制・β アミロイド沈着阻害作用[39, 40]，血糖降下作用[41]が確認され，アルツハイマー病[31, 42]や回転性眩暈[43, 44]，耳鳴[45, 46]，末梢動脈閉塞症[47, 48]などに治療効果があるとされている。

また，近年ではイチョウ葉抽出物（extract of ginkgo biloba, EGb）が酸化ストレスに関連した遺伝子制御機構に変化を与えていることが明らかになってきた。前述のとおり， Keap1/Nrf2/ARE シグナル伝達系は細胞の抗酸化機構において重要な役割を果たすが， Liu ら[49]はラットの脳虚血障害モデルを用い，EGb は Phosphoinositide 3-kinase（PI3K）/プロテインキナーゼ B （protein kinase B, Akt）シグナル伝達系を活性化し，これが Nrf2 の核移行を促進することで内因性抗酸化物質の産生が増加すると報告した。Guo ら[50]は，EGb を長期間（2 年）投与したマウスの肝臓から RNA を分析し，Keap1/Nrf2/ARE伝達系の関連遺伝子の多くが上方制御されると報告した。他にも EGb による Keap1/Nrf2/ARE シグナル伝達系の促進を示唆する報告がヒト肺動脈内皮細胞[51]，ヒト大動脈内皮細胞[52]，ラット脳虚血モデル[53]，ラット心筋虚血再灌流障害モデル[54]，ヒトメラニン細胞[55]にてなされている。

1.5 凍傷モデル
凍傷の受傷機転としては，冷気への曝露あるいは低温物質への接触がある。冷気による冷凍力は温度と風力によって規定される。-26 ℃以下では無風でも凍傷を生じ得るが，それより高い気温であっても風力の影響により，［無風時相当温度］=外気温［℃］+風速［m/sec］×（外気温［℃］-36）/10 という式で規定された冷凍効果がある[56]。低温物質への接触による凍傷は液体窒素やドライアイス，低温の金属などによって起こる。簡便性と結果の安定性から，動物モデルは低温物質への接触により作成されたものが多く報告されている。これまでに液体窒素の噴射[57]や- 25℃エタノールへの浸漬[58-60]，冷却した磁石[61]やドライアイス[62]の接触といった方法が用いられてきた。受傷させる部位としては耳介[16, 57, 59, 60, 63]や後肢[58, 62, 64]が多く，これは手技や観察・評価の容易さもさることながら，実臨床における凍傷の好発部位であることも考慮されてのことと推察される。低温固体の接触による凍傷モデルの場合，ばらつきのない一定の圧で皮膚へ密着させることが安定したモデル作成上の課題である。Auerbach ら[61]はマウス背部皮膚を液体窒素で冷却した 2 つの磁石で挟み凍傷を受傷させる動物モデルを作成した。磁石による接触は圧が一定で皮膚への密着性も良好であり，モデル作成上の問題をクリアしている。しかしながらこのモデルにおける凍傷は深部への損傷がなく，また四肢などの好発部位でもないため，実臨床への互換性という点で疑問が残る。そこで本研究では，磁石を後肢に接触させる改変型凍傷モデルを考案・作成した。なお，冷却時間が長くなるほど凍結する組織の範囲と深度は大きくなるが，あまりに重症化させるともはやその後の治療は奏功しなくなる。本研究で用いられるモデルでは後述の操作により，足背部に限局した第 2 度～第 3 度の凍傷を安定して作成することが可能である。

1.6 研究の目的
すでに医薬品あるいはサプリメントとしてヒトに対して使用されている EGb 761 であるが，表皮，真皮，皮下脂肪などの体表組織に対する臨床効果は未だ不明な点が多い。創傷外科学分野においても理論上は効果を期待できるものの，実際に報告された過去の研究は非常に少ない[65, 66]。本研究では，凍傷において組織障害をもたらす ROS と，フリーラジカルに対する捕捉剤である EGb 761 に着目し，まず第 2 章にて EGb 761 が実際に凍傷を軽傷化する効果があるか否かを検討する。評価は創傷面積を経時的に計測することで行う。続いて第 3 章では，EGb 761 の有効投与量を検討するとともに，凍傷の重傷度と ROS の分解効果との関連性を酸化ストレスマーカーを用いて間接的に評価する。酸化ストレスマーカーは組織免疫染色における陽性細胞数の計測と，血清濃度の定量によって評価する。

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参考文献

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