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潰瘍性大腸炎の短期・長期術後合併症に関する検討

岡田, 聡 東京大学 DOI:10.15083/0002005114

2022.06.22

概要

【研究の目的】
潰瘍性大腸炎(UC)の罹患数は本邦でも増加傾向にあり、内科治療抵抗例や癌化例に対しては外科治療が行われる。UCに対する手術の術後合併症のうち、腸閉塞、回腸嚢炎は比較的高頻度に起こることが報告されており、いずれも発生すると患者のQOLは下がり、重篤な経過を辿ることも少なくない。そこで本研究ではUC術後の合併症のうち、特に術後腸閉塞と回腸嚢炎に焦点をあてることとした。本論文では、まず第1章において、術後腸閉塞のうち人工肛門の腹壁挙上部位が閉塞起点となって起こるstoma outlet obstruction(SOO)の臨床的特徴及び治療に関する検討を行い、SOOの発生頻度、リスク因子について明らかにすることを目的とした。次に第2章において、特に一塩基多型(SNP)に注目して日本人のUC術後の回腸嚢炎発症のリスク因子を明らかにすることを目的とした。また、UC患者の臨床経過におけるもうひとつの問題点として、長期罹患に伴う大腸癌リスクの増大が挙げられる。そこで、同じコホートを用いてUC関連大腸癌発生に関連するSNPに関しても同時に検討を行った。

第1章Stoma outlet obstructionの臨床的特徴及び治療に関する検討
【背景】
UCに対する手術として、現在では全大腸を切除し回腸嚢を作り肛門(管)と吻合する、大腸全摘及び回腸嚢肛門(管)吻合(ilealpouch-analanastomosis; IPAA)が標準術式であるが、縫合不全を回避する目的で一時的人工肛門造設を行うことが多い。しかしながら、人工肛門に関連した合併症が起こることもあり、中でも人工肛門の腹壁挙上部位が閉塞起点となって起こる腸閉塞であるstoma outlet obstruction(SOO)は、IPAAに伴う一時的回腸人工肛門造設後に発症することが報告されている。SOOはIPAA術後のみでなく、直腸癌に対する人工肛門造設術後にも発症することが報告されている。SOOは腸閉塞のひとつであるが、他の腸閉塞と治療法が異なる。一般的に腸閉塞に対しては経鼻イレウス管や経鼻胃管による腸管減圧が行われることが多いが、SOOに対しては人工肛門からの減圧が有効であり、経鼻からの減圧では改善しない場合もある。したがってその治療にあたってSOOという疾患の存在を認識することが重要となる。そこで第1章では、UCまたは直腸癌に対し人工肛門造設した症例においてSOOの頻度、リスク因子、経過及び治療について明らかにすることを目的とした。

【対象と方法】
東京大学医学部附属病院大腸・肛門外科で2012年1月から2017年3月の期間に、UCまたは直腸癌に対して手術を行った際、人工肛門造設を行った345例を対象とした。本検討におけるSOOの定義は、術後腸閉塞を発症した症例で、CT画像による診断で、人工肛門の腹壁挙上部位の口側の拡張を認め、挙上部位に閉塞起点がみられるものとした。まず診療録より後方視的に情報を収集し、腸閉塞を発症した症例は全てCT画像を見返し、前述の定義に従いSOOの診断を行った。次にSOOのリスク因子となる臨床病理学的因子を解析した。最後にSOOに対する治療及び経過について検討した。

【結果】
全ストーマ造設症例345例中SOOの発生は29例(8.4%)にみられた。SOOの独立した有意なリスク因子は、UC(p=0.001)とloop ileostomy(p<0.001)であった。疾患別の解析ではUC症例、直腸癌症例ともにloop ileostomyがSOOの有意なリスク因子であった(UC,p=0.015;直腸癌,p=0.019)。Loop ileostomy造設症例のうち、UCでは27例中11例(40.7%)、直腸癌では180例中15例(8.3%)がSOOを発症しており、直腸癌症例と比較してUC症例に対するIPAA手術時に多いことも明らかとなった。SOO発生時期の中央値は人工肛門造設から6日[範囲;3−41日]であった。また、SOOを発症した29例中22例(75.9%)が術後2週間以内の発症であった。SOOに対する治療に関しては、29例中25例に対し人工肛門の腹壁挙上部位から口側腸管へのチューブ挿入による経ストーマ減圧を行い、25例中22例(88%)が改善を得た。

【考察】
大腸手術後のSOOの発生頻度、リスク因子に関して解析を行い、loop ileostomyは独立した有意なSOOのリスク因子であり、直腸癌に対する手術よりもUCに対するIPAA手術時に多いことが明らかとなった。SOOは発症機序がその他の腸閉塞と異なるため、診断を誤ると正しい治療法が選択されないリスクがある。したがってUC術後、特にileostomyを造設したIPAA術後はSOOが高率に起こることを念頭に置き、腸閉塞を発症した際はCT検査を行い正しい診断と治療の選択が重要である。

第2章回腸嚢炎及びUC関連大腸癌発生のリスク因子となるSNPの解析
【背景】
回腸嚢炎は、IPAA術後の回腸嚢に発生する非特異的炎症である。回腸嚢炎を発症すると、患者のQOLは著しく低下する。また、重症回腸嚢炎を発症した症例や難治性の瘻孔などの肛門病変ができた症例に対しては人工肛門の再造設が必要となる場合もある。合併症を生じた場合は重篤な転機を辿ることがあり、そのリスク因子を同定することは非常に有用である。欧米からは、炎症性腸疾患(IBD)の疾患感受性遺伝子のSNPが、回腸嚢炎のリスク因子になっているという報告がある。ところが、IBDはその頻度や病型などにおいて人種差が大きいことが疫学的に知られており、欧米人のリスクSNPが必ずしも日本人には当てはまらないことも知られている。現時点では日本人における回腸嚢炎発症のリスク因子となるSNPの報告はない。

UC患者の臨床経過におけるもうひとつの問題点として、長期罹患に伴う発癌リスクの増大が挙げられる。海外からは複数のSNPがUC関連大腸癌のリスク因子であることが報告されているが、現時点では日本人におけるUC関連大腸癌発生のリスク因子となるSNPの報告はない。そこで本論文では、第2章においてIPAA手術症例を対象として、回腸嚢炎及びUC関連大腸癌発生のリスク因子となるSNPを明らかにすることを目的とした。

【対象と方法】
東京大学医学部附属病院大腸・肛門外科で1989年7月から2016年1月の期間に、手術を行い、回腸嚢を造設したUC症例104例を対象とした。術後2年以上のフォローアップと回腸嚢に対する内視鏡的評価が行われていなかった13例は本研究から除外し最終的に91例を解析対象とした。これまで日本人の回腸嚢炎発症のリスク因子となるSNPの報告はないため、解析対象となるSNPを選別するにあたり、既報における日本人のIBD疾患感受性SNPを対象とした。癌発生に関しても同様に日本人におけるUC関連大腸癌発生のリスクとなるSNPの報告はないため、海外のメタアナリシスで報告されたUC関連大腸癌発生のリスクとなるSNPを加え、最終的に11個のSNP(TNFSF15,TNF-α,NFKBIL1,NKX2-3,IL1B,MHC,ITLN1,FCGR2A,UHMK1,TBC1D1,ELF1)を検討対象とした。SNP解析の際検体として使用した腸管粘膜組織は、手術検体または術後の内視鏡検査時の生検検体から採取し、それらの検体から作成したホルマリン包埋ブロックから切り出した切片からDNAを抽出し、SNPタイピングを行った。

【結果】
多変量解析では、全回腸嚢炎および慢性回腸嚢炎のリスク因子としてIL1B(rs1143627TT)(全回腸嚢炎ハザード比2.425,95%信頼区間:1.049–5.61,p=0.03835;慢性回腸嚢炎ハザード比3.382,95%信頼区間:1.101–10.39,p=0.03331)と術前腸管外合併症(全回腸嚢炎,ハザード比3.313,95%信頼区間:1.325–8.289,p=0.01044;慢性回腸嚢炎ハザード比3.977,95%信頼区間:1.292–12.24,p=0.01613)が有意であった。UC関連大腸癌発生のリスク因子となるSNPは、今回の検討ではみられなかった。

【考察】
本論文で、IL1B(rs1143627TT)が日本人の回腸嚢炎の独立したリスク因子であることが初めて示された。このIL1B(rs1143627)SNPは、IL-1βのプロモーター領域の-31-bppositionのTATAboxに存在し、TアレルはIL-1βの発現促進に関連すると報告されている。IL1B(rs1143627)SNPは、元々はUC関連大腸癌の候補として選択したものであるが、回腸嚢におけるIL-1βの発現を調節することで回腸嚢炎のリスクSNPとなっている可能性が考えられた。本研究は単一コホートによる限られた症例数による解析であること等がlimitationではあるが、腸管外合併症やIL1B(rs1143627TT)を有する患者に対しては、症状出現の際は早期の回腸嚢内視鏡を行い、炎症を認めた場合は早期の治療介入をすることが肝要であると考えられた。

【結論】
Loop ileostomyは独立した有意なSOOのリスク因子であり、直腸癌に対する手術よりもUCに対するIPAA手術時に多いことが明らかとなった。IL1B(rs1143627TT)と術前腸管外合併症はそれぞれ独立した日本人の回腸嚢炎のリスク因子であった。

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