論文の公開元へPhase‐amplitude coupling between interictal high‐frequency activity and slow waves in epilepsy surgery
概要
【序論】
てんかん治療の主体は薬物治療であるが，全てんかん患者の約 30%は薬物抵抗性てんかんとなる(Brodie et al., 2012). 追加治療のひとつとして，てんかん焦点切除術があり，薬物抵抗性てんかんのうち約 77%が発作消失する(Dwivedi et al., 2017)．焦点性てんかんの切除手術において，術前に切除範囲を決定することは発作消失と正常機能温存の観点から重要である． 焦点切除することで発作消失する必要十分な領域をてんかん原性領域 (epileptogenic zone: EZ)と定義する(Rosenow and Lüders, 2001; Jehi, 2018)． 従来は，発作徴候を含む臨床情報，神経画像，頭蓋内脳波，脳機能マッピングを総合して EZ を想定し，切除範囲を決定する.近年，高周波振動(high-frequency oscillations: HFO)がEZ 同定のバイオマーカーとなるという研究が多数報告されている(Holler et al., 2015;)．一方で，HFOは正常な認知過程でも認めるため，てんかんにおける病的 HFO と生理的HFO を鑑別することが重要となる(Csercsa et al., 2010； Nagasawa et al., 2012； Cimbalnik et al., 2018)．これらの鑑別として，HFO と結合する徐波成分のうち，3-4Hz 帯域が EZ と相関すると報告されており研究分野と臨床応用の両側面で注目されている(Nonoda et al., 2016; Iimura et al., 2018; Iimura et al., 2019)．我々は，てんかん外科手術患者の頭蓋内脳波を用いて，150Hz以上の高周波帯域の振幅と 3-4Hz 低周波帯域の位相による異周波数信号間結合強度 (modulation index: MI) が，EZ の同定に有用なバイオマーカーとなるか否かを検討した．
【対象と方法】
2007 年 1 月から 2016 年 10 月の期間に，硬膜下電極留置後に焦点切除術を施行され，術後１年以上経過観察された 123 人を対象とした．国際抗てんかん連盟による予後分類における発作予後分類クラス 1 を従属変数とした多変量解析を行い，臨床情報，発作起始域，神経画像を独立変数とし，これらに MI 情報を加えたフルモデルとMI 情報を除いた減少モデルを用いて発作予後予測の精度を後方視的に解析した．脳全領域に硬膜下電極を留置した 123 人中 47 人の非てんかん部の徐波睡眠脳波を用いて，解剖学的領域と睡眠深度と MI の相関を混合モデルで追加解析した．解剖学的領域を考慮した多変量解析をして，発作予後予測精度を検討した．
【結果】
対象患者の平均年齢は 13.4 歳，術後平均観察期間は 5.7 年であった．90 人がてんかん発作予後分類クラス 1 となり，フルモデルの ROC 曲線の曲線下面積(area under the curve: AUC) は 0.838，減少モデル 0.767 でありフルモデルの方がクラス 1 予測精度が高かった(図 1)．フルモデルでは，発作起始部不完全切除領域の有無(p<0.01)，抗てんかん薬数(p=0.007)，MI(p=0.020)の独立変数が予後予測因子として有意であった．また，混合モデルによる解剖学的領域の多様性解析では，舌状回(推定値＝ +0.016)，楔部(推定値＝ +0.018)，外側後頭回(推定値＝ +0.016)，紡錘状回(推定値＝+0.004)の 4 領域は他の領域よりMI が高値となった．また，上側頭回(推定値＝ -0.004)，上前頭部回(推定値＝ -0.005)の 2 領域は他の領域よりMI が低値となった．調整後のMI を用いた多変量解析では，フルモデル AUC0.844 であり予測精度が改善した(図 1)．発作起始部不完全切除領域の有無(p<0.01)，抗てんかん薬数(p=0.01)，MI(p=0.014)の独立変数が予後予測因子として有意であった．
【考察】
本研究結果より，発作間欠期の徐波睡眠脳波を用いて算出したMIがてんかん焦点切 除術後の発作予後予測に有用であり，EZ と SOZ の同定に役立つ可能性が示唆された． MI とEZ の関係性を究明することで，臨床的な側面だけでなく，てんかん原性の病態生 理学的メカニズムの解明にも寄与する可能性がある．ただし，MI は同一患者においても 睡眠ステージや解剖学的脳領域により生理的な多様性が存在することが示唆されたため， MI のみで EZ や SOZ を同定することは困難である．頭蓋内脳波を用いた MI が術前の EZ 同定バイオマーカーになるかの検証は，今後さらなる研究が期待される．
